Single Cell-Resolution Analysis of HSC Dysfunction in <i>Mir-146a</i> knockout Mice
Notice bibliographique
Résumé
Abstract MicroRNA miR-146a is frequently depleted in myelodysplastic syndrome (MDS) and acute myeloid leukemia (AML). Loss of miR-146a may be an initiating event in tumorigenesis, as miR-146a loss in mouse models is sufficient to cause features of MDS and eventual progression to AML. To define how miR-146a loss initiates tumorigenesis, we analyzed hematopoietic stem cell (HSC) function from miR-146a knockout (KO) mice prior to onset of an overt malignant phenotype. Tracking cell division kinetics, proliferation, and differentiation of single long-term HSC (LT-HSC; EPCR+CD45+CD48-CD150+) in culture, we found evidence that miR-146a KOreduces HSC quiescence and promotes differentiating cell divisions. Our data show that miR-146a KO HSC dysfunction may stem from loss of a CD150-bright EPCR-bright sub-population, which has previously been associated with robust HSC activity. In line with this, single cell DNA methylation profiling revealed a reduction in a primitive sub-population of LT-HSCs in miR-146a KO animals. In addition, single cell LT-HSC transplants revealed a myeloid repopulation bias. As reduced HSC cell cycle quiescence has been linked to impaired HSC self-renewal upon hematopoietic stress, such as serial transplantation, we assessed the frequency of serially transplantable HSCs by performing secondary transplants with limiting dilution. Serially transplantable HSC frequency was reduced in miR-146a KO compared to wild type, suggesting impaired HSC self-renewal. Transcriptome profiling of miR-146a KO hematopoietic stem and progenitor cells identified tumor necrosis factor (TNF) signaling activation as a potential driver of HSC dysfunction. LT-HSC cell cycle quiescence and the CD150-bright EPCR-bright LT-HSC sub-population were restored in miR-146a/TNF double KO mice, suggesting that aberrant TNF signaling activation drives HSC dysfunction upon loss of miR-146a. Gene expression levels in the TNF signaling network are inversely correlated with miR-146a levels in human AML, implying that TNF signaling may similarly disrupt HSC function in miR-146a- depleted myeloid malignancies. Overall, our findings suggest that miR-146a promotes HSC cell cycle quiescence and inhibits differentiation by antagonizing TNF signaling, in order to maintain a primitive sub-population of long-term self-renewing HSCs. Disclosures Eaves: Experimental Hematology: Other: Editor of journal; StemCell Technologies Inc: Other: Wife of owner.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».