Computational methods for drug target profiling and polypharmacology
Notice bibliographique
Résumé
The ‘magic bullet’ concept of hitting a target responsible for a disease with a drug molecule tailored to act as a selective agent, has been a therapeutic goal since the beginning of drug research and one of the driving forces in modern drug discovery for several decades. With the rise of structural biology and molecular pharmacology, and the shift from in vivo to in vitro models in the initial evaluation of biological effects of molecules, the aim of obtaining absolute target specificity had become a goal that seemed within reach. However, there is evidence that drugs interact with many physiological targets, and that polypharmacology bears essential importance on therapeutic efficacy. In this light, discovering compounds exhibiting the ‘right’ selectivity profile (i.e., interaction with several targets or target hubs in a converging biological pathway) has become the holy grail in drug development. Recent examples in the kinase field illustrate this new paradigm. Whereas imatinib (Gleevec®; Novartis, Switzerland) and sunitinib (Sutent®; Pfizer, NY, USA) were designed to be selective, later they were found to be more promiscuous than initially thought [1,2], which could explain why these molecules are successful therapeutically. As recently pointed out, searching for selectively nonselective kinase inhibitors when striking the right balance, can deliver candidates and drugs with superior efficacy compared with inhibitors with high specificity for a single kinase [3].
Récupéré en direct depuis OpenAlex et désinversé. Les résumés ne sont pas conservés dans cette base de données : les index inversés représentent 8,6 Go des 9,3 Go de texte de la base, et le serveur dispose de 13 Go libres.
Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,002 | 0,008 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,002 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,002 | 0,002 |
| Bibliométrie | 0,002 | 0,002 |
| Études des sciences et des technologies | 0,001 | 0,001 |
| Communication savante | 0,002 | 0,002 |
| Science ouverte | 0,003 | 0,002 |
| Intégrité de la recherche | 0,002 | 0,003 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,014 | 0,003 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».