Elucidating the Molecular Determinants of Aβ Aggregation with Deep Mutational Scanning
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Despite the importance of Aβ aggregation in Alzheimer’s disease etiology, our understanding of the sequence determinants of aggregation is sparse and largely derived from in vitro studies. For example, in vitro proline and alanine scanning mutagenesis of Aβ40 proposed core regions important for aggregation. However, we lack even this limited mutagenesis data for the more disease-relevant Aβ42. Thus, to better understand the molecular determinants of Aβ42 aggregation in a cell-based system, we combined a yeast DHFR aggregation assay with deep mutational scanning. We measured the effect of 791 of the 798 possible single amino acid substitutions on the aggregation propensity of Aβ42. We found that ∼75% of substitutions, largely to hydrophobic residues, maintained or increased aggregation. We identified 11 positions at which substitutions, particularly to hydrophilic and charged amino acids, disrupted Aβ aggregation. These critical positions were similar but not identical to critical positions identified in previous Aβ mutagenesis studies. Finally, we analyzed our large-scale mutagenesis data in the context of different Aβ aggregate structural models, finding that the mutagenesis data agreed best with models derived from fibrils seeded using brain-derived Aβ aggregates.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».