Role of Spleen Tyrosine Kinase Signaling in Early B Cell Acute Lymphoblastic Leukemia.
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Abstract 3092 Poster Board III-29 Introduction Early B cell acute lymphoblastic leukemia (B-ALL) is the most common type of childhood malignancy, characterized by abnormal accumulation and proliferation of progenitor-B or precursor-B (pre-B) cells. Current challenges associated with B-ALL treatment include fatal relapses, treatment-related toxicities and long-term morbidities underscoring a need to develop new targeted therapies aimed at eradicating leukemia cells and their stem cells. To achieve this, a better understanding of molecular mechanisms involved in leukemia initiation and progression is required. Our laboratory developed p53-/- PrkdcSCID/SCID double mutant (DM) strain as a mouse model of early B-ALL. We showed that DM leukemias progress through discrete developmental stages of leukemogenesis despite the absence of a pre-B cell receptor (pre-BCR), a crucial checkpoint in B cell development. Spleen tyrosine kinase (SYK), a key proximal component of pre-BCR signaling, was activated in the DM leukemias despite the absence of pre-BCR and was required for their survival. Approximately 70% of pediatric pre-B-ALLs also do not express pre-BCR, which lead us to investigate SYK signaling in human pre-B-ALL and to test potential therapeutic application of SYK inhibition in these leukemias. Patients and Methods We examined 22 viably frozen primary pediatric pre-B-ALL bone marrow samples to test their responses to SYK inhibition in vitro and in vivo and have investigated the molecular basis for aberrant SYK-mediated signaling in B-ALL. Results Western blot analyses revealed that SYK and BLNK, a dominant target of SYK, were expressed in pre-B-ALL patient samples. The majority of human pre-B ALL samples tested (14/22) displayed significantly attenuated proliferation in the presence of SYK inhibitors suggesting that SYK is necessary for their survival and/or proliferation. Treatment with SYK inhibitor R406 prevented phosphorylation of downstream SYK targets including BLNK and PLC-γ2. We are continuing to study the effects of SYK inhibition using phospho-flow cytometry and genome wide expression arrays. Preliminary data will also be presented on therapeutic efficacy of an orally bioavailable form of R406-mediated SYK inhibition in vivo by xenotransplantation of human leukemias into immuno-deficient mice. Conclusions Understanding the molecular mechanisms of pre-BCR-independent SYK activation involved in proliferation and survival of leukemic blasts may provide a rational basis for development of effective treatment for ALL. Specifically, targeted therapeutic inhibition of SYK signaling may be effective B-ALL treatment that may improve outcomes of current treatment regiments with minimal additional treatment-related toxicity. Disclosures Pine: Rigel Pharmaceuticals: Employment, Equity Ownership. Hitoshi:Rigel Pharmaceuticals: Employment, Equity Ownership.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
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score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».