Differential Dependence On Wnt Signaling Allows Chemical Mediated Eradication of Human Acute Leukemia without Affecting Normal Blood Stem Cells
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Abstract 3278 Specific targets of signaling pathways that control self-renewal and survival of acute myeloid leukemic stem cells (LSCs) vs. normal hematopoietic stem cells (HSCs) are largely unknown. Here, using a small molecule (CWP232228) derived from a parent compound that inhibits Wnt/TCF targets, we demonstrate reduction of primary human AML-blast growth and clonogenic capacity ex vivo, without effects on normal hematopoietic progenitors. Upon establishment of AML or normal hematopoiesis in immune-deficient recipients, in vivo administration of CWP232228 reduced leukemic disease and abolished LSC self-renewal, with no effect on normal HSC function. In vivo gene profiling and ex vivo molecular studies revealed that CWP232228 induces apoptosis and differentiation of AML-blasts via inhibition of Wnt/b-catenin signaling and activation of non-canonical Wnt signaling which phenocopies the effects of this small molecule. Our study reveals an in vivo differential dependence of AML on canonical vs. non-canonical Wnt signaling that allows therapeutic targeting of LSCs whilst sparing normal HSCs. Disclosures: Chung: Choongwae Pharma Corporation: Employment.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».