CHIR-258 Efficacy in a Newly Developed Preclinical Bone Marrow Model of t(4;14) Multiple Myeloma.
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Multiple myeloma (MM) remains a fatal hematological malignancy due to the development of drug resistance to conventional high-dosage chemotherapy. It has been demonstrated that the bone marrow microenvironment, where MM cells preferentially home and grow, plays a crucial role in developing resistance to therapies for MM. Recent understanding of the molecular pathology of MM has provided novel therapeutic targets for treatment of this disease. The ectopic expression of FGFR3, which occurs in approximately 15–20% MM patients resulting from a t(4;14) chromosomal translocation and confers a particularly poor prognosis in clinic, has become an attractive therapeutic target for MM. CHIR-258 is a small molecule inhibitor of Class III, IV and V receptor tyrosine kinases, including FGFR, VEGFR and PDGFR (IC50s ~5–15 nM in kinase assays). It has been demonstrated that CHIR-258 inhibits FGFR3 autophosphorylation, downstream signaling and cell proliferation in FGFR3 mutant MM cells in vitro as well as induces apoptosis in FGFR3 positive primary myeloma cells (Trudel, et.al, Blood 2005). To evaluate the anti-myeloma efficacy of CHIR-258, we developed an in vivo MM model in which multi-organ MM lesions developed after tail vein injection of human KMS-11-luc cells stably transfected with luciferase. This cell line harbors the t(4;14) translocation and expresses constitutively active FGFR3 (Y373C mutation). Non-invasive bioluminescent imaging (BLI) was used to monitor the in vivo growth and dissemination of KMS-11-luc MM tumors. Early detection and serial imaging monitoring the growth of metastatic lesions was successfully captured by BLI in this model. Nearly all mice injected with KMS-11-luc tumor cells were found to develop MM lesions, which were mainly localized in spine, skull and pelvis. We examined CHIR-258 anti-myeloma efficacy in this model and found that daily oral administration of CHIR-258 at 20 mg/kg, a dose that was demonstrated to inhibit phosphorylation of ERK in KMS-11-luc tumors in vivo, resulted in a significant inhibition of tumor growth. Furthermore, this anti-tumor activity of CHIR-258 translated to a significant improvement of animal survival compared to vehicle treatment in this model. In vitro combination studies with dexamethasone and bortezomib in KMS-11 cells demonstrated synergistic and additive effects, respectively. The development of this KMS-11-luc in vivo model will allow further evaluation of CHIR-258 combination therapy with conventional or other molecularly targeted agents. These studies have provided further rationale for the ongoing clinical trials of CHIR-258 in MM.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,002 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
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score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».