Aβ oligomers induce sex-selective differences in mGluR5 pharmacology and pathophysiological signaling in Alzheimer mice
Notice bibliographique
Résumé
ABSTRACT Sex is a key modifier of the prevalence and progression of Alzheimer’s disease (AD). β- Amyloid (Aβ) deposition is a pathological hallmark of AD and aberrant activation of metabotropic glutamate receptor 5 (mGluR5) by Aβ has been linked to AD progression. We find that mGluR5 exhibits distinct sex-dependent pharmacological profiles. Specifically, endogenous mGluR5 from male mouse cortex and hippocampus binds with high-affinity to Aβ oligomers whereas, female mGluR5 exhibits no affinity to Aβ oligomers. The binding affinity of mGluR5 to Aβ oligomer is dependent on its interaction with cellular prion protein (PrP C ) as mGluR5 co-immunoprecipitates with PrP C from male, but not female, mouse brain. Aβ oligomers also bind with high-affinity to human mGluR5 in male, but not female, cortex. The mGluR5/Aβ oligomer/PrP C ternary complex is essential to elicit mGluR5-dependent pathological signaling and as a consequence mGluR5-regulated GSK3β/ZBTB16 autophagic signaling is dysregulated in male, but not female, primary neuronal cultures. These sex-specific differences in mGluR5 signaling translate into in vivo differences in mGluR5-dependent pathological signaling between male and female AD mice. We show that the chronic inhibition of mGluR5 using a mGluR5-selective negative allosteric modulator reactivates GSK3β/ZBTB16-regulated autophagy, mitigates Aβ pathology and reverses cognitive decline in male, but not female, APPswe/PS1ΔE9 mice. Thus, it is evident that, unlike male brain, mGluR5 does not contribute to Aβ pathology in female AD mice. This study highlights the complexity of mGluR5 pharmacology and Aβ oligomer-activated pathological signaling and emphasizes the need for clinical trials redesign and analysis of sex-tailored treatment for AD.
Récupéré en direct depuis OpenAlex et désinversé. Les résumés ne sont pas conservés dans cette base de données : les index inversés représentent 8,6 Go des 9,3 Go de texte de la base, et le serveur dispose de 13 Go libres.
Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,001 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,002 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,005 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».