Intergraft Variability in Nonhematopoietic Immunoregulatory Cell Number and Expression of Immune Checkpoint Inhibitor Receptors and Ligands in Both Allo- and Autografts: Potential Target for Intervention
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Intergraft variability in nonhematopoietic immunoregulatory cell number and expression of immune checkpoint inhibitor receptors and ligands in both allo- and autografts: potential target for intervention Qingdong Guan,1-3 Scott Gilpin,3 James Doerksen,3 Lauren Bath,3 Tracey Lam,3 Kristjan Paulson,4 Pascal Lambert,4 Yun Li,1,3 Donna A.Wall1-4 1, Department of Pediatrics and Child Health, 2, Immunology, University of Manitoba; 3, Manitoba Center for Advanced Cell and Tissue Therapy; 4, CancerCare Manitoba The number of CD34+ hematopoietic stem/progenitor cells (HSC) in HSC products is the main and often sole characterization of the graft used in HSCT. However CD34+ cells make up only 0.3-5% of the graft with the rest of the cells being lymphocytes and immature myeloid and granulocytic cells, including myeloid-derived suppressor cells (MDSC). We examined a cohort of HSC products collected from 2010-2014. Filgrastim and chemotherapy was used to mobilize 60 multiple myeloma and 34 lymphoma patients. Filgrastim-mobilized healthy donor products used in allografts (N=68) was a comparator. Aliquots stored in liquid nitrogen were analyzed for cell phenotype with a focus on immunoregulatory populations. We found CD33+CD15-CD14+HLA-DR-/low monocytic (M-MDSC) ranged from 0-59% in the infused graft. Similarly CD3+T lymphocyte ranged from 2-80% in the graft. There were 10-50 fold more M-MDSC than CD34+ cells with the infused M-MDSC cell dose ranging from 0-600×106/kg (Fig 1). Similarly CD3+T cell dose ranged from 4-670×106/kg (Fig1). M-MDSC were functional as they could suppress T cell proliferation and IFN-γ secretion, but promote regulatory T cell development in vitro. We examined receptor-ligand relations between M-MDSC and T cells and markers of T exhaustion. M-MDSC expressed variable PD-L1 (19.3±13.9% for MM, 10.4±4.4% for lymphoma and 7.0±4.8% for allografts), and CD86 (48.3±17.1% for MM, 59.9±15.4% for lymphoma and 57.8±17.0% for allografts), the ligands for PD-1 and CTLA-4, respectively. Blocking PD-L1-PD-1 signaling pathway using anti-PD-L1 or anti-PD1 partially reversed the suppressive functions of M-MDSC. Compared to allografts, CD4+T and CD8+T cells in the autografts showed poor proliferation, decreased the secretion of IFN-γ and/or granzyme B, and increased inhibitory receptors PD-1 and CTLA-4 on their surface - markers of T cell exhaustion. Levels of PD-L1 and CD86 on M-MDSC were correlated with expression of inhibitory receptors PD-1 and CTLA-4 on T cells, respectively. Taken together, our pilot data showed variable numbers of M-MDSC are infused with HSC grafts. These cells have strong immune regulatory function in vitro. T cells in autografts have high levels of T cell exhaustion markers and are less functional. It indicated immune function may be enhanced by interfering with PD1/PDL1 or CTLA-4. The numbers of M-MDSC and T cells are in the range of a cellular therapy product and may be targeted for enhance/inactivation pre- or peri-transplant immune function. Figure 1. The infusion cell dose of CD34+ stem cells, M-MDSC and CD3+T. Disclosures No relevant conflicts of interest to declare.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
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Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
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score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
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Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».