Abstract 825: Attenuation of Cardiac Fibrosis by Scleraxis Gene Deletion Improves Pressure Overload-Induced Cardiac Remodeling
Notice bibliographique
Résumé
Cardiac fibrosis is a significant independent risk factor for heart failure with increasing incidence. The fibrotic myocardium shows increased arrhythmogenesis, and poor pumping and relaxation due to greater tissue stiffness. A critical step in this process is the conversion of fibroblasts to myofibroblasts, which are responsible for excessive extracellular matrix (ECM) production; limiting this conversion may reduce fibrosis and restore cardiac function. We previously reported that the transcription factor scleraxis, following mechanical stretch or TGFβ signaling, is both sufficient and necessary to convert fibroblasts to myofibroblasts by direct transcriptional control of myofibroblast genes including collagens, α-smooth muscle actin and fibronectin. In a pressure overload transverse aorta constriction (TAC) mouse model analyzed by echocardiography, we found that fibroblast-specific scleraxis gene deletion prior to TAC using a tamoxifen-inducible TCF21-Cre/loxP approach attenuated both systolic (LV ejection fraction, fractional shortening) and diastolic (early and late filling velocity) dysfunction, as well as chamber dilation, despite persistent hypertrophy. Functional improvement was matched by an almost complete attenuation of cardiac fibrosis (Masson’s trichrome; qPCR and western blots for fibrillar collagens and ED-A fibronectin). Scleraxis deletion also prevented induction of the myofibroblast marker periostin, suggesting a failure of scleraxis-null fibroblasts to convert to myofibroblasts. We next tested if scleraxis deletion 4 weeks post-TAC could reverse subsequent remodeling at 8 weeks post-TAC. Adverse remodeling occurred in all animals 4 weeks post-TAC (prior to scleraxis deletion), but cardiac function and chamber dimensions subsequently declined further in scleraxis-intact animals, while scleraxis-deleted animals showed preserved or improved cardiac function and morphology. Our results demonstrate that scleraxis is required for the initiation and progression of cardiac fibrosis, and that reducing fibrosis alone improves cardiac performance and morphology even in the presence of persistent pressure overload. Scleraxis is thus an important target for anti-fibrotic therapy development.
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Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
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score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
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