Role of Mir-30e in Multiple Myeloma Cells Resistance to Lenalidomide and Bortezomib
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Abstract 323 Background: miRNAs are non-coding small RNAs that modulate protein expression at the post-transcriptional level and are implicated in the pathogenesis of a variety of cancers. In Multiple Myeloma (MM) a global elevation of miRNAs was previously correlated with poor disease outcomes and response to therapy. Using miRNome profiling of MM patients, we have recently established a miRNA-based risk score that is predictive of response to lenalidomide (Neri P, Blood 2011). In particular, we identified significant upregulation of miR-30 family members (a, b, c and e) in lenalidomide resistant patients. In the present study, we evaluated the biological functions of miR-30e in MM and its role in plasma cells resistance to lenalidomide as well as other anti-MM therapeutics. Methods and Results: Microarray profiling (Affymetrix miRNA GeneChip) of total RNA extracted from bone marrow plasma cells from lenalidomide sensitive and resistant MM patients (n=40), coupled with quantitative short stem-loop PCR (TaqMan, Applied Biosystems), confirmed the upregulation of miR-30e in lenalidomide resistant patients. Functionally, we sought to determine if overexpression of miR-30e would modify MM cells sensitivity to lenalidomide and bortezomib. Lentiviral-mediated stable expression (pLKO.1 retroviral plasmid) of miR-30e, and relative to empty vector (EV), significant increased MM1S and OPM2 cells growth (1.3 fold) as determined by MTT assay. In addition, miR-30e overexpressing cells (MM1S-30e and OPM2-30e vs MM1-EV and OPM2-EV) were more resistant to the cytotoxic effects of lenalidomide as well as bortezomib with approximately 15 to 20% reduction in cells death (Annexin V staining and MTT assay). Computational target prediction analysis (TargetScan 6.0 and miRanda) identified CRBN and BLIMP1 as potential target of miR-30e with a miRNA seed region that matches 8 or 7mer sites within Cereblon and BLIMP1 3'UTR regions. In a panel of MM cell lines (MM1S, OPM2, H929, INA-6, U266, 8226, KMS11) CRBN mRNA levels were indeed inversely correlated with miR-30e and stable mir-30e overexpression significantly reduced CRBN mRNA in these cells (MM1S-30e and OPM2-30e). In addition to CRBN, BLIMP1 mRNA and protein levels were also reduced in miR-30e overexpressing cells. In plasma cells, BLIMP1 drives XBP1 expression while supressing c-myc. In MM1S-30e and OPM2-30e (relative to empty vector), and consistent with their reduced BLIMP1 expression, XBP1 mRNA and protein levels were reduced. Furthermore, treatment with lenalidomide (10μM) significantly reduced c-MYC protein levels in MM1S-EV cells after 4 hours while it had no effect on C-MYC expression in MM1S-30e cells. Conclusions: miR-30e is overexpressed in resistant MM cells and is here shown to regulate cereblon expression, plasma cells differentiation axis (BLIMP1, XBP1) and cell growth (c-MYC). Disclosures: Neri: Johnson ans Johnson: Research Funding. Bahlis:Johnson and Johnson: Honoraria, Research Funding; Celgene: Honoraria.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
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score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».