Abstract 734: NF-kB Signaling Regulates Mitochondrial Permeability Transition Pore Opening of Cardiac Myocytes via Cyclophilin D (CypD) Modulation
Notice bibliographique
Résumé
Nuclear Factor-κB (NF-κB) is ubiquitously present transcription factor that regulates a variety of cellular functions including cell survival. Herein, we show a critical role for NF-κB signaling in regulation of mitochondrial permeability transition pore opening (mPTP) of cardiac myocytes that involves cyclophilin D (CypD). Cardiac myocytes expressing a kinase defective form of IKKβ (IKK K-M ), the principle IKK required for NF-κB activation, displayed impaired NF-κB gene activity. Defects in NF-κB signaling coincided with an increase in mPTP opening and cell death. Interestingly, mPTP opening and cell death observed in the NF-κB defective cardiomyocytes was supressed by inhibition of mPTP modulator CypD, with cyclosporin A (CSA) or by siRNA knock down (CypDsiRNA), suggesting a link between mPTP regulation and NF-κB signaling. Earlier, we reported that doxorubicin (Dox) treatment resulted in severe ultra-structural defects including disrupted mitochondrial cristae and impaired respiration, increased mitochondrial calcium overload, mPTP opening and a widespread cell death. Interestingly, we observed a dramatic reduction in NF-κB signaling in cardiac myocytes treated with doxorubicin (18 Hrs), coupled with mitochondrial dysfunction including impaired respiration. Inhibition of CyPD suppressed doxorubicin induced cell death of cardiac myocytes. Finally restoration of NF-κB signaling in cardiac myocytes treated with doxorubicin by IKKβ, active kinase, suppressed mitochondrial calcium overload, mitochondrial perturbations, respiration and cell death. The data herein, provides the first direct evidence that impaired NF-κB signaling predispose Dox treated cardiac myocytes to cell death. Hence, interventions that preserve NF-κB survival signaling pathways in the heart may prove beneficial in reducing cardiac dysfunction and heart failure in cancer patients undergoing doxorubicin chemotherapy.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,006 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».