Abstract 734: NF-kB Signaling Regulates Mitochondrial Permeability Transition Pore Opening of Cardiac Myocytes via Cyclophilin D (CypD) Modulation
Notice bibliographique
Résumé
Nuclear Factor-κB (NF-κB) is ubiquitously present transcription factor that regulates a variety of cellular functions including cell survival. Herein, we show a critical role for NF-κB signaling in regulation of mitochondrial permeability transition pore opening (mPTP) of cardiac myocytes that involves cyclophilin D (CypD). Cardiac myocytes expressing a kinase defective form of IKKβ (IKK K-M ), the principle IKK required for NF-κB activation, displayed impaired NF-κB gene activity. Defects in NF-κB signaling coincided with an increase in mPTP opening and cell death. Interestingly, mPTP opening and cell death observed in the NF-κB defective cardiomyocytes was supressed by inhibition of mPTP modulator CypD, with cyclosporin A (CSA) or by siRNA knock down (CypDsiRNA), suggesting a link between mPTP regulation and NF-κB signaling. Earlier, we reported that doxorubicin (Dox) treatment resulted in severe ultra-structural defects including disrupted mitochondrial cristae and impaired respiration, increased mitochondrial calcium overload, mPTP opening and a widespread cell death. Interestingly, we observed a dramatic reduction in NF-κB signaling in cardiac myocytes treated with doxorubicin (18 Hrs), coupled with mitochondrial dysfunction including impaired respiration. Inhibition of CyPD suppressed doxorubicin induced cell death of cardiac myocytes. Finally restoration of NF-κB signaling in cardiac myocytes treated with doxorubicin by IKKβ, active kinase, suppressed mitochondrial calcium overload, mitochondrial perturbations, respiration and cell death. The data herein, provides the first direct evidence that impaired NF-κB signaling predispose Dox treated cardiac myocytes to cell death. Hence, interventions that preserve NF-κB survival signaling pathways in the heart may prove beneficial in reducing cardiac dysfunction and heart failure in cancer patients undergoing doxorubicin chemotherapy.
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Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
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score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».