Suppressor mutations in <i>Mecp2</i> -null mice reveal that the DNA damage response is key to Rett syndrome pathology
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Mutations in X-linked methyl-CpG-binding protein 2 ( MECP2) cause Rett syndrome (RTT). We carried out a genetic screen for secondary mutations that improved phenotypes in Mecp2 /Y mice after mutagenesis with N -ethyl- N -nitrosourea (ENU), aiming to identify potential therapeutic entry points. Here we report the isolation of 106 founder animals that show suppression of Mecp2 -null traits from screening 3,177 Mecp2 /Y genomes. Using exome sequencing, genetic crosses and association analysis, we identify 33 candidate genes in 30 of the suppressor lines. A network analysis shows that 61% of the candidate genes cluster into the functional categories of transcriptional repression, chromatin modification or DNA repair, delineating a pathway relationship with MECP2. Many mutations lie in genes that are predicted to modulate synaptic signaling or lipid homeostasis. Surprisingly, mutations in genes that function in the DNA damage response (DDR) also improve symptoms in Mecp2/Y mice. The combinatorial effects of multiple loci can be resolved by employing association analysis. One line, which was previously reported to carry a suppressor mutation in a gene required for cholesterol synthesis, Sqle , carries a second mutation in retinoblastoma binding protein 8 ( Rbbp8 or CtIP ), which regulates a DDR choice in double stranded break (DSB) repair. Cells from Mecp2 /Y mice have increased DSBs, so this finding suggests that the balance between homology directed repair and non-homologous end joining is important for neuronal cells. In this and other lines, the presence of two suppressor mutations confers better symptom improvement than one locus alone, suggesting that combination therapies could be effective in RTT.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».