A genome-wide association study of cocaine use disorder accounting for phenotypic heterogeneity and gene–environment interaction
Notice bibliographique
Résumé
Background: Phenotypic heterogeneity and complicated gene–environment interplay in etiology are among the primary factors that hinder the identification of genetic variants associated with cocaine use disorder. Methods: To detect novel genetic variants associated with cocaine use disorder, we derived disease traits with reduced phenotypic heterogeneity using cluster analysis of a study sample (n = 9965). We then used these traits in genome-wide association tests, performed separately for 2070 African Americans and 1570 European Americans, using a new mixed model that accounted for the moderating effects of 5 childhood environmental factors. We used an independent sample (918 African Americans, 1382 European Americans) for replication. Results: The cluster analysis yielded 5 cocaine use disorder subtypes, of which subtypes 4 (n = 3258) and 5 (n = 1916) comprised heavy cocaine users, had high heritability estimates (h2 = 0.66 and 0.64, respectively) and were used in association tests. Seven of the 13 identified genetic loci in the discovery phase were available in the replication sample. In African Americans, rs114492924 (discovery p = 1.23 × E−8), a single nucleotide polymorphism in LINC01411, was replicated in the replication sample (p = 3.63 × E−3). In a meta-analysis that combined the discovery and replication results, 3 loci in African Americans were significant genome-wide: rs10188036 in TRAK2 (p = 2.95 × E−8), del-1:15511771 in TMEM51 (p = 9.11 × E−10) and rs149843442 near LPHN2 (p = 3.50 × E−8). Limitations: Lack of data prevented us from replicating 6 of the 13 identified loci. Conclusion: Our results demonstrate the importance of considering phenotypic heterogeneity and gene–environment interplay in detecting genetic variations that contribute to cocaine use disorder, because new genetic loci have been identified using our novel analytic method.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,003 | 0,005 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,002 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,003 |
| Études des sciences et des technologies | 0,001 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».