Machine learning-based prediction of response to PARP inhibition across cancer types
Notice bibliographique
Résumé
Abstract PARP inhibitors (PARPi) are FDA approved for the treatment of BRCA1/2 deficient breast and ovarian cancer, but a growing body of pre-clinical evidence suggests the drug class holds therapeutic potential in other cancer types, independent of BRCA1/2 status. Large-scale pharmacogenomic datasets offer the opportunity to develop predictors of response to PARPi’s in many cancer types, expanding their potential clinical applicability. Response to the PARPi olaparib was used to identify a multi-gene PARPi response signature in a large in vitro dataset including multiple cancer types, such as breast, ovarian, pancreatic, lung cancer, osteosarcoma and Ewing sarcoma, using machine learning approaches. The signature was validated on multiple independent in vitro datasets, also testing for response to another PARPi, rucaparib, as well as two clinical datasets using the cisplatin response as a surrogate for PARPi response. Finally, integrative pharmacogenomic analysis was performed to identify drugs which may be effective in PARPi resistant tumors. A PARPi response signature was defined as the 50 most differentially transcribed genes between PARPi resistant and sensitive cell lines from several different cancer types. Cross validated predictors generated with LASSO logistic regression using the PARPi signature genes accurately predicted PARPi response in a training set of olaparib treated cell lines (80-89%), an independent olaparib treated in vitro dataset (66-77%), and an independent rucaparib treated in vitro dataset (80-87%). The PARPi signature also significantly predicted in vitro breast cancer response to olaparib in another separate experimental dataset. The signature also predicted clinical response to cisplatin and survival in human ovarian cancer and osteosarcoma datasets. Robust transcriptional differences between PARPi sensitive and resistant tumors accurately predict PARPi response in vitro and cisplatin response in vivo for multiple tumor types with or without known BRCA1/2 deficiency. These signatures may prove useful for predicting response in patients treated with PARP inhibitors.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,002 | 0,003 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».