CSIG-26. IS INTRINSIC APOPTOSIS THE SIGNALING PATHWAY ACTIVATED BY TUMOR-TREATING FIELDS FOR GLIOBLASTOMA?
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Increasingly, tumor-treating fields (TTFields, 2 V/cm, 200 kHz) are accepted as the fourth treatment modality for glioblastoma. Evidence shows that substituting non-steroidal inflammation control (celecoxib) for dexamethasone increases overall survival from 4.8 to 11.0 months, and more recently, up to 60 months. Toward explaining TTFields mechanism of action (MoA), our numerical simulations indicate that TTFields disrupt functionality of microtubules, which in turn trigger the intrinsic apoptotic pathway independent of cell cycle checkpoints. We present the theory and empirical evidence. 1) TTFields act similarly to chemotherapeutic ‘spindle poisons’ by interfering with microtubule (MT) polymerization, increasing free tubulin by 20% in relative terms; 2) Finite element modeling shows TTFields amplify electric field strength, in accord with empirical results, a) along the MT when aligned with the cell axis, where field strength exceeds 10–16 N required to disrupt motor protein transit, and b) 15x at MT ends when orthogonal to cell axis; 3) Either through producing excess free tubulin, which may block voltage-dependent anion channels, or direct effects on the mitochondrial inner and outer membranes, TTFields inhibit expression of pro-survival protein Bcl-2; 4) Decreased Bcl-2 expression activates the intrinsic apoptotic pathway in a novel cell-cycle-checkpoint and caspase-independent manner; 5) Patients using low (< 4.1 mg/day) vs. high (>4.1 mg/day) dexamethasone doses experienced an average 8.7 vs. 3.2 months OS and up to 60 months; 6) Numerous studies in both brain and other tissues show that dexamethasone a) promotes extrinsic, immune-system apoptosis and b) inhibits intrinsic, Bcl-2/Bax mediated apoptosis; 7) Downstream effects of intrinsic apoptosis are remarkably similar to empirically-observed effects of TTFields on tumor cells. Research supported by Novocure Ltd. Dept of Neurosurgery, Beth Israel Deaconess Medical Center and Harvard Medical School, Boston MA USA. carlsokw@bidmc.harvard.edu. Dept of Physics, University of Alberta, Edmonton, Canada, Novocure Ltd., Haifa, Israel.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».