PDTM-28. AN OTX2-PAX3 SIGNALLING AXIS REGULATES GROUP 3 MEDULLOBLASTOMA CELL FATE
Notice bibliographique
Résumé
Abstract The majority of Group 3 medulloblastomas (MB) exhibit amplification or increased expression of OTX2. OTX2 is primarily known as an oncogenic driver of tumor growth and cell cycle progression in Group 3 MB; however, its role as a repressor of differentiation is poorly characterized. Therefore, we utilized extensive patient data and mapped Group 3 MB chromatin dynamics in stem cell-enriched cultures to evaluate the divergent role of OTX2 in cell fate decisions in Group 3 MB pathogenesis. Several PAX genes were identified as novel OTX2 targets in Group 3 MB. Examination of patient data revealed that PAX3 and PAX6 expression is significantly reduced in Group 3 MB patients and is associated with significantly reduced survival. Functional evaluation of PAX3 and PAX6 expression showed that PAX3 expression significantly reduced self-renewal capacity of Group 3 MB tumorspheres in vitro and significantly prolonged survival and reduced tumor size in orthotopic xenograft models in vivo. RNA-sequencing of PAX3 and PAX6 gain of function (GOF) tumorspheres revealed mTORC1 signalling was specifically downregulated in PAX3 GOF, indicating this pathway may be critical for the survival and self-renewal differences observed between PAX3/PAX6 GOF models. Treatment of Group 3 MB with mTOR inhibitors reduced self-renewal in vitro and significantly prolonged survival and reduced tumor size in vivo. To further evaluate the role for this signalling axis in the Group 3 MB neural lineage hierarchy, we carried out scRNA-sequencing in tumorspheres from 4 Group 3 MB cell lines. Interestingly, a broad range of OTX2 expression was observed across single cell clusters, suggesting distinct OTX2 regulatory hierarchies are present in Group 3 MB. Collectively, our work demonstrates the multifaceted role of OTX2 as a regulator of cell fate decisions in Group 3 MB and identifies a novel role for mTORC1 signalling in Group 3 MB self-renewal and differentiation.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».