Reversion and non-reversion mechanisms of resistance to PARP inhibitor or platinum chemotherapy in <i>BRCA1/2</i> -mutant metastatic breast cancer
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Background Little is known about mechanisms of resistance to PARP inhibitors and platinum chemotherapy in patients with metastatic breast cancer and BRCA1 /2 mutations. Further investigation of resistance in clinical cohorts may point to strategies to prevent or overcome treatment failure. Patients and Methods We obtained tumor biopsies from metastatic breast cancer patients with BRCA1/2 deficiency before and after acquired resistance to PARP inhibitor or platinum chemotherapy. Whole exome sequencing was performed on each tumor, germline DNA, and circulating tumor DNA. Tumors underwent RNA sequencing, and immunohistochemical staining for RAD51 foci on tumor sections was performed for functional assessment of intact homologous recombination. Results Pre- and post-resistance tumor samples were sequenced from 8 patients (4 with BRCA1 and 4 with BRCA2 mutation; 4 treated with PARP inhibitor and 4 with platinum). Following disease progression on DNA-damaging therapy, four patients (50%) acquired at least one somatic reversion alteration likely to result in functional BRCA1/2 protein detected by tumor or circulating tumor DNA sequencing. Two patients with germline BRCA1 deficiency acquired genomic alterations anticipated to restore homologous recombination through increased DNA end resection: loss of TP53BP1 in one patient and amplification of MRE11A in another. RAD51 foci were acquired post-resistance in all patients with genomic reversion, consistent with reconstitution of homologous recombination. All patients whose tumors demonstrated RAD51 foci post-resistance were intrinsically resistant to subsequent lines of DNA-damaging therapy. Conclusions Genomic reversion in BRCA1/2 was the most commonly observed mechanism of resistance, occurring in 4 of 8 patients. Novel sequence alterations leading to increased DNA end resection were seen in two patients, and may be targetable for therapeutic benefit. The presence of RAD51 foci by immunohistochemistry was consistent with BRCA1/2 protein functional status from genomic data and predicted response to later DNA-damaging therapy, supporting RAD51 focus formation as a clinically useful biomarker.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».