eIF4A inhibition circumvents uncontrolled DNA replication mediated by 4E-BP1 loss in pancreatic cancer
Notice bibliographique
Résumé
Pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) relies on hyperactivated protein synthesis. Consistently, human and mouse PDAC lose expression of the translational repressor and mTOR target 4E-BP1. Using genome-wide polysome profiling, we here explore mRNAs whose translational efficiencies depend on the mTOR/4E-BP1 axis in pancreatic cancer cells. We identified a functional enrichment for mRNAs encoding DNA replication and repair proteins, including RRM2 and CDC6. Consequently, 4E-BP1 depletion favors DNA repair and renders DNA replication insensitive to mTOR inhibitors, in correlation with a sustained protein expression of CDC6 and RRM2, which is inversely correlated with 4E-BP1 expression in PDAC patient samples. DNA damage and pancreatic lesions induced by an experimental pancreatitis model uncover that 4E-BP1/2-deleted mice display an increased acinar cell proliferation and a better recovery than WT animals. Targeting translation, independently of 4E-BP1 status, using eIF4A RNA helicase inhibitors (silvestrol derivatives) selectively modulates translation and limits CDC6 expression and DNA replication, leading to reduced PDAC tumor growth. In summary, 4E-BP1 expression loss during PDAC development induces selective changes in translation of mRNA encoding DNA replication and repair protein. Importantly, targeting protein synthesis by eIF4A inhibitors circumvents PDAC resistance to mTOR inhibition.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».