CD47 blockade augmentation of trastuzumab antitumor efficacy dependent on antibody-dependent cellular phagocytosis
Notice bibliographique
Résumé
The HER2-specific monoclonal antibody (mAb), trastuzumab, has been the mainstay of therapy for HER2+ breast cancer (BC) for approximately 20 years. However, its therapeutic mechanism of action (MOA) remains unclear, with antitumor responses to trastuzumab remaining heterogeneous and metastatic HER2+ BC remaining incurable. Consequently, understanding its MOA could enable rational strategies to enhance its efficacy. Using both murine and human versions of trastuzumab, we found its antitumor activity dependent on Fcγ receptor stimulation of tumor-associated macrophages (TAMs) and antibody-dependent cellular phagocytosis (ADCP), but not cellular cytotoxicity (ADCC). Trastuzumab also stimulated TAM activation and expansion, but did not require adaptive immunity, natural killer cells, and/or neutrophils. Moreover, inhibition of the innate immune ADCP checkpoint, CD47, significantly enhanced trastuzumab-mediated ADCP and TAM expansion and activation, resulting in the emergence of a unique hyperphagocytic macrophage population, improved antitumor responses, and prolonged survival. In addition, we found that tumor-associated CD47 expression was inversely associated with survival in HER2+ BC patients and that human HER2+ BC xenografts treated with trastuzumab plus CD47 inhibition underwent complete tumor regression. Collectively, our study identifies trastuzumab-mediated ADCP as an important antitumor MOA that may be clinically enabled by CD47 blockade to augment therapeutic efficacy.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».