Acquired Resistance to HER2-Targeted Therapies Creates Vulnerability to ATP Synthase Inhibition
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Acquired resistance to HER2-targeted therapies occurs frequently in HER2+ breast tumors and new strategies for overcoming resistance are needed. Here, we report that resistance to trastuzumab is reversible, as resistant cells regained sensitivity to the drug after being cultured in drug-free media. RNA-sequencing analysis showed that cells resistant to trastuzumab or trastuzumab + pertuzumab in combination increased expression of oxidative phosphorylation pathway genes. Despite minimal changes in mitochondrial respiration, these cells exhibited increased expression of ATP synthase genes and selective dependency on ATP synthase function. Resistant cells were sensitive to inhibition of ATP synthase by oligomycin A, and knockdown of ATP5J or ATP5B, components of ATP synthase complex, rendered resistant cells responsive to a low dose of trastuzumab. Furthermore, combining ATP synthase inhibitor oligomycin A with trastuzumab led to regression of trastuzumab-resistant tumors in vivo. In conclusion, we identify a novel vulnerability of cells with acquired resistance to HER2-targeted antibody therapies and reveal a new therapeutic strategy to overcome resistance. Significance: These findings implicate ATP synthase as a novel potential target for tumors resistant to HER2-targeted therapies.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».