Pathophysiology of and therapeutic options for a GABRA1 variant linked to epileptic encephalopathy
Notice bibliographique
Résumé
Abstract We report the identification of a de novo GABRA1 (R214C) variant in a child with epileptic encephalopathy (EE), describe its functional characterization and pathophysiology, and evaluate its potential therapeutic options. The GABRA1 (R214C) variant was identified using whole exome sequencing, and the pathogenic effect of this mutation was investigated by comparing wild-type (WT) α1 and R214C α1 GABA A receptor-expressing HEK cells. GABA-evoked currents in these cells were recorded using whole-cell, outside-out macro-patch and cell-attached single-channel patch-clamp recordings. Changes to surface and total protein expression levels of WT α1 and R214C α1 were quantified using surface biotinylation assay and western blotting, respectively. Finally, potential therapeutic options were explored by determining the effects of modulators, including diazepam, insulin, and verapamil, on channel gating and receptor trafficking of WT and R214C GABA A receptors. We found that the GABRA1 (R214C) variant decreased whole-cell GABA-evoked currents by reducing single channel open time and both surface and total GABA A receptor expression levels. The GABA-evoked currents in R214C GABA A receptors could only be partially restored with benzodiazepine (diazepam) and insulin. However, verapamil treatment for 24 h fully restored the function of R214C mutant receptors, primarily by increasing channel open time. We conclude that the GABRA1 (R214C) variant reduces channel activity and surface expression of mutant receptors, thereby contributing to the pathogenesis of genetic EE. The functional restoration by verapamil suggests that it is a potentially new therapeutic option for patients with the R214C variant and highlights the value of precision medicine in the treatment of genetic EEs.
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Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
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score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».