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The FANCM:p.Arg658* truncating variant is associated with risk of triple-negative breast cancer
Gisella Figlioli, Massimo Bogliolo, Irene Catucci, Laura Caleca, Sandra Viz-Lasheras, Roser Pujol, Johanna I. Kiiski, Taru Muranen, Daniel R. Barnes, Joe Dennis, Kyriaki Michailidou, Manjeet K. Bolla, Goska Leslie, Cora M. Aalfs, Robert Baxter, Stephen Braye, Jane Carpenter, Jane E. Dahlstrom, John Forbes, C. Soon Lee, Deborah J. Marsh, Adrienne Morey, Nirmala Pathmanathan, Rodney Scott, Peter Simpson, Allan Spigelman, Nicholas Wilcken, Desmond Yip, Nikolajs Zeps, Muriel A. Adank, Julian Adlard, Simona Agata, Karen Cadoo, Bjarni A. Agnarsson, Thomas Ahearn, Kristiina Aittomäki, Christine B. Ambrosone, Lesley Andrews, Hoda Anton-Culver, Natalia Antonenkova, Volker Arndt, Norbert Arnold, Kristan J. Aronson, Banu Arun, Ella Asseryanis, Bernd Auber, Päivi Auvinen, Jacopo Azzollini, Judith Balmañà, Rósa B. Barkardóttir, Daniel Barrowdale, Julian Barwell, Laura E. Beane Freeman, Charles Joly Beauparlant, Matthias W. Beckmann, Sabine Behrens, Javier Benı́tez, Raanan Berger, Marina Bermisheva, Amie Blanco, Carl Blomqvist, Natalia Bogdanova, Anders Bojesen, Stig E. Bojesen, Bernardo Bonanni, Åke Borg, Angela F. Brady, Hiltrud Brauch, Hermann Brenner, Thomas Brüning, Barbara Burwinkel, Saundra S. Buys, Trinidad Caldés, Almuth Caliebe, Maria A. Caligo, Daniele Campa, Ian Campbell, Federico Canzian, Jose E. Castelao, Jenny Chang-Claude, Stephen J. Chanock, Kathleen Claes, Christine L. Clarke, Anita Collavoli, Thomas A. Conner, David G. Cox, Cezary Cybulski, Kamila Czene, Mary B. Daly, Miguel de la Hoya, Peter Devilee, Orland Diez, Yuan Chun Ding, Gillian S. Dite, Nina Ditsch, Susan M. Domchek, Cecilia M. Dorfling, Isabel dos‐Santos‐Silva, Katarzyna Durda, Miriam Dwek, Arif B. Ekici, A. Heather Eliassen, Carolina Ellberg, Mikael Eriksson, D. Gareth Evans, Peter A. Fasching, Jonine D. Figueroa, Henrik Flyger, William D. Foulkes, Tara M. Friebel, Eitan Friedman, Marike Gabrielson, Pragna Gaddam, Manuela Gago-Domínguez, Chi Gao, Susan M. Gapstur, Judy Garber, Montserrat García‐Closas, José A. García-Sáenz, Mia M. Gaudet, Simon A. Gayther, Muriel Belotti, Ophélie Bertrand, Anne‐Marie Birot, Bruno Buecher, Sandrine M. Caputo, Anaïs Dupré, Emmanuelle Fourme, Marion Gauthier-Villars, Lisa Golmard, Marine Le Mentec, Virginie Moncoutier, Antoine de Pauw, Claire Saule, Nadia Boutry‐Kryza, Alain Calender, Sophie Giraud, Mélanie Léone, Brigitte Bressac–de Paillerets, Olivier Caron, Marine Guillaud-Bataille, Yves‐Jean Bignon, Nancy Uhrhammer, Christine Lasset, Pascaline Berthet, Laurent Castéra, Dominique Vaur, Violaine Bourdon, Catherine Noguès, Tetsuro Noguchi, Cornel Popovici, Audrey Remenieras, Hagay Sobol, Isabelle Coupier, Pascal Pujol, Claude Adenis, Aurélie Dumont, Françoise Révillion, Danièle Muller, Emmanuelle Barouk-Simonet, Françoise Bonnet, Virginie Bubien, Michel Longy, Nicolas Sevenet, Laurence Gladieff, Rosine Guimbaud, Viviane Feillel, Christine Toulas, Hélène Dreyfus, C. Leroux, Magalie Peysselon, Christine Rebischung, Clémentine Legrand, Amandine Baurand, Geoffrey Bertolone, Fanny Coron, Laurence Faivre, Caroline Jacquot, Sarab Lizard, Caroline Kientz, Marine Lebrun, Fabienne Prieur, Sandra Fert‐Ferrer, Véronique Mari, Laurence Vénat-Bouvet, Stéphane Bézieau, Capucine Delnatte, Isabelle Mortemousque, Chrystelle Colas, Florence Coulet, Florent Soubrier, Mathilde Warcoin, Myriam Bronner, Johanna Sokolowska, Marie‐Agnès Collonge‐Rame, Alexandre Damette, Paul Gesta, Hakima Lallaoui, Jean Chiésa, Denise Molina-Gomes, Olivier Ingster, Sylvie Manouvrier-Hanu, Sophie Lejeune, Graham G. Giles, Gord Glendon, Andrew K. Godwin, Mark S. Goldberg, David E. Goldgar, Pascal Guénel, Angelica M. Gutierrez‐Barrera, Lothar Haeberle, Christopher A. Haiman, Niclas Håkansson, Per Hall, Ute Hamann, Patricia Harrington, Alexander Hein, Jane Heyworth, Peter Hillemanns, Antoinette Hollestelle, John L. Hopper, Hung Chak Ho, Anthony Howell, Chunling Hu, Peter J. Hulick, David J. Hunter, Evgeny N. Imyanitov, Morteza Aghmesheh, Sian Greening, David J. Amor, Mike Gattas, Michael Buckley, Michael Friedländer, Jessica Koehler, Bettina Meiser, Mona Saleh, Elizabeth Salisbury, Alison Trainer, Kathy Tucker, Yoland Antill, Alexander Dobrovic, Andrew Fellows, Stephen Fox, Marion Harris, Sophie Nightingale, Kelly Phillips, Joe Sambrook, Heather Thorne, Shane Armitage, Leanne Arnold, Judy Kirk, Edwina Rickard, Patti Bastick, Jonathan Beesley, Amanda Spurdle, Logan C. Walker, John Beilby, Christobel Saunders, Ian Bennett, Anneke C. Blackburn, Clara Gaff, Geoffrey J. Lindeman, Nick Pachter, Clare L. Scott, Adrienne Sexton, Jane E. Visvader, Jessica Taylor, Ingrid Winship, Meagan Brennan, Melissa A. Brown, Juliet D. French, Stacey L. Edwards, Matthew Burgess, Jo Burke, Briony Patterson, Phyllis Butow, Bronwyn Culling, Liz Caldon, David F. Callen, Deepa Chauhan, Maurice Eisenbruch, Louise Heiniger, Manisha Chauhan, Alice Christian, Joanne Dixon, Alexa Kidd, Paul A. Cohen, Alison Colley, Georgina Fenton, Ashley Crook, Rebecca Dickson, Michael Field, James Cui, Margaret C. Cummings, Sarah‐Jane Dawson, Anna DeFazio, Martin Delatycki, Tracy Dudding, Ted Edkins, Gelareh Farshid, James M. Flanagan, Peter C.C. Fong, Laura Forrest, David Gallego‐Ortega, Peter M. George, Grantley Gill, James Kollias, Eric Haan, Stewart Hart, Mark A. Jenkins, Clare Hunt, Sunil R. Lakhani, Lara Lipton, Liz Lobb, Graham J. Mann, Sue Anne McLachlan, Shona O’Connell, Sarah O’Sullivan, Ellen Pieper, Bridget A. Robinson, Jodi M. Saunus, Elizabeth L. Scott, Andrew N. Shelling, Rachael Williams, Mary Ann Young, Claudine Isaacs, Milena Jakimovska, Anna Jakubowska, Paul A. James, Ramūnas Janavičius, Wolfgang Janni, Esther M. John, Michael E. Jones, Audrey Jung, Rudolf Kaaks, Beth Y. Karlan, Э. К. Хуснутдинова, Cari M. Kitahara, Irene Konstantopoulou, Stella Koutros, Peter Kraft, Diether Lambrechts, Conxi Lázaro, Loı̈c Le Marchand, Jenny Lester, Fabienne Lesueur, Jenna Lilyquist, Jennifer T. Loud, Karen H. Lu, Robert Luben, Jan Lubiński, Mehdi Manoochehri, Siranoush Manoukian, Sara Margolin, John W. M. Martens, Tabea Maurer, Dimitrios Mavroudis, Noura Mebirouk, Usha Menon, Austin Miller, Marco Montagna, Katherine L. Nathanson, Susan L. Neuhausen, William G. Newman, Tú Nguyen‐Dumont, Finn Cilius Nielsen, Sarah M. Nielsen, Liene Ņikitina-Zaķe, Kenneth Offit, Edith Olah, Olufunmilayo I. Olopade, A.F. Olshan, Janet E. Olson, Håkan Olsson, Ana Osório, Laura Ottini, Bernard Peissel, Ana Peixoto, Julian Peto, Dijana Plaseska-Karanfilska, Tímea Pócza, Nadège Presneau, Miquel Angel Pujana, Kevin Punie, Brigitte Rack, Johanna Rantala, Muhammad Usman Rashid, Rohini Rau‐Murthy, Gad Rennert, Flavio Lejbkowicz, Valerie Rhenius, Atocha Romero, Matti A. Rookus, Eric A. Ross, Maria Rossing, Vilius Rudaitis, Matthias Ruebner, Emmanouil Saloustros, Kristin Sanden, Marta Santamariña, Maren T. Scheuner, Rita K. Schmutzler, Michael Schneider, Christopher G. Scott, Leigha Senter, Mitul Shah, Priyanka Sharma, Xiao‐Ou Shu, Jacques Simard, Christian F. Singer, Christof Sohn, Penny Soucy, Melissa C. Southey, John J. Spinelli, Linda Steele, Dominique Stoppa-Lyonnet, William Tapper, Manuel R. Teixeira, Mary Beth Terry, Mads Thomassen, Jennifer Thompson, Darcy L. Thull, Marc Tischkowitz, Rob A.�E.�M. Tollenaar, Diana Torres, Melissa A. Troester, Thérèse Truong, Nadine Tung, Michael Untch, Celine M. Vachon, Elizabeth J. van Rensburg, Elke M. van Veen, Ana Vega, Alessandra Viel, Barbara Wappenschmidt, Jeffrey N. Weitzel, Camilla Wendt, Greet Wieme, Alicja Wolk, Xiaohong R. Yang, Wei Zheng, Argyrios Ziogas, Kristin K. Zorn, Alison M. Dunning, Michael Lush, Qin Wang, Lesley McGuffog, Michael T. Parsons, Paul D.P. Pharoah, Florentia Fostira, Amanda Ewart Toland, Irene L. Andrulis, Susan J. Ramus, Anthony J. Swerdlow, Mark H. Greene, Wendy K. Chung, Roger L. Milne, Georgia Chenevix‐Trench, Thilo Dörk, Marjanka K. Schmidt, Douglas F. Easton, Paolo Radice, Antonis C Antoniou, Fergus J. Couch, Heli Nevanlinna, Jordi Surrallés, Paolo Peterlongo
Notice bibliographique
Revuenpj Breast Cancer · 2019
Typearticle
Langueen
DomaineBiochemistry, Genetics and Molecular Biology
ThématiqueDNA Repair Mechanisms
Établissements canadiensAmgen (Canada)University of British ColumbiaUniversity of TorontoRoyal Victoria HospitalLunenfeld-Tanenbaum Research InstituteMount Sinai HospitalUniversité LavalBC Cancer AgencyCentre hospitalier universitaire de QuébecMcGill UniversityQueen's University
Organismes subventionnairesDivision of Cancer Epidemiology and Genetics, National Cancer InstituteNIH Office of the DirectorServicio Gallego de SaludNational Cancer InstituteEuropean Regional Development FundCancer Council VictoriaMedical Research CouncilEuropean CommissionLietuvos Mokslo TarybaCanadian Institutes of Health ResearchImperial Experimental Cancer Medicine CentreDivision of Cancer Prevention, National Cancer InstituteNational Institutes of HealthFreistaat SachsenCentro de Investigación Biomédica en Red de CáncerFederal Agency for Scientific OrganizationsNational Institute of General Medical SciencesDeutschen Konsortium für Translationale KrebsforschungKWF KankerbestrijdingFox Chase Cancer CenterMinistero dello Sviluppo EconomicoJewish General HospitalNational Institute for Health and Care ResearchCenters for Disease Control and PreventionMemorial Sloan-Kettering Cancer CenterIstituto Oncologico VenetoInstitut National Du CancerNational Health and Medical Research CouncilDeutsche KrebshilfeFondazione Umberto VeronesiVetenskapsrådetStockholms Läns LandstingKuopion Yliopistollinen SairaalaMinistero della SaluteMcGill UniversityGeneralitat de CatalunyaCancer Center, University of KansasUniversity of Southern CaliforniaCancerfondenLandspítali HáskólasjúkrahúsMinisterio de Economía y CompetitividadNational Center for Advancing Translational SciencesBundesministerium für Bildung und ForschungItä-Suomen YliopistoEberhard Karls Universität TübingenFondation ARC pour la Recherche sur le CancerAmerican Cancer SocietyCancer AustraliaRussian Foundation for Basic ResearchDeutsche Gesetzliche UnfallversicherungNederlandse Organisatie voor Wetenschappelijk OnderzoekDeutsche ForschungsgemeinschaftDeutscher Akademischer AustauschdienstProgramme Grants for Applied ResearchRobert Bosch StiftungAssociazione Italiana per la Ricerca sul CancroKarolinska InstitutetHungarian Scientific Research FundHarvard T.H. Chan School of Public HealthCancer Association of South AfricaRoyal Marsden NHS Foundation TrustInstitució Catalana de Recerca i Estudis AvançatsCentres de Recerca de CatalunyaUniversity of CambridgeNemzeti Kutatási Fejlesztési és Innovációs HivatalGovernment of CanadaGeorgetown UniversityBreast Cancer CampaignNIHR Biomedical Research Centre, Royal Marsden NHS Foundation Trust/Institute of Cancer ResearchNational Breast Cancer FoundationNational Institute of Environmental Health SciencesSwedish Cancer FoundationMcGill University Health CentreUniversity of California, IrvineDavid F. and Margaret T. Grohne Family FoundationDeutsches KrebsforschungszentrumWorld Cancer Research FundHelsingin ja Uudenmaan SairaanhoitopiiriLon V. Smith FoundationMinistère du Développement Économique, de l’Innovation et de l’ExportationFundación Mutua MadrileñaBreast Cancer Research FoundationUniversity of ChicagoNRG OncologyFondation du cancer du sein du QuébecUniversitätsklinikum Hamburg-EppendorfDr. Ralph and Marian Falk Medical Research TrustKansas Bioscience AuthorityInstitut Català de la SalutUniversity of PennsylvaniaLiga Portuguesa Contra o CancroUniversity College LondonCancer Research UKBeckman Research Institute, City of HopeSusan G. Komen for the CureBeth Israel Deaconess Medical CenterGenome CanadaBrigham and Women's HospitalInstituto de Salud Carlos IIIOhio State UniversityUniversity of California, San FranciscoU.S. Department of Health and Human ServicesRheinische Friedrich-Wilhelms-Universität BonnOak FoundationFisher Center for Alzheimer's Research FoundationFanconi Anemia Research FundFonds Wetenschappelijk Onderzoek
Mots-clésCHEK2Breast cancerPALB2Triple-negative breast cancerBiologyCancerOlaparibCancer researchGeneticsInternal medicineOncologyMedicineGermline mutationMutationGene
Résumé
Abstract Breast cancer is a common disease partially caused by genetic risk factors. Germline pathogenic variants in DNA repair genes BRCA1, BRCA2, PALB2, ATM, and CHEK2 are associated with breast cancer risk. FANCM, which encodes for a DNA translocase, has been proposed as a breast cancer predisposition gene, with greater effects for the ER-negative and triple-negative breast cancer (TNBC) subtypes. We tested the three recurrent protein-truncating variants FANCM:p.Arg658*, p.Gln1701*, and p.Arg1931* for association with breast cancer risk in 67,112 cases, 53,766 controls, and 26,662 carriers of pathogenic variants of BRCA1 or BRCA2. These three variants were also studied functionally by measuring survival and chromosome fragility in FANCM−/− patient-derived immortalized fibroblasts treated with diepoxybutane or olaparib. We observed that FANCM:p.Arg658* was associated with increased risk of ER-negative disease and TNBC (OR = 2.44, P = 0.034 and OR = 3.79; P = 0.009, respectively). In a country-restricted analysis, we confirmed the associations detected for FANCM:p.Arg658* and found that also FANCM:p.Arg1931* was associated with ER-negative breast cancer risk (OR = 1.96; P = 0.006). The functional results indicated that all three variants were deleterious affecting cell survival and chromosome stability with FANCM:p.Arg658* causing more severe phenotypes. In conclusion, we confirmed that the two rare FANCM deleterious variants p.Arg658* and p.Arg1931* are risk factors for ER-negative and TNBC subtypes. Overall our data suggest that the effect of truncating variants on breast cancer risk may depend on their position in the gene. Cell sensitivity to olaparib exposure, identifies a possible therapeutic option to treat FANCM-associated tumors.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
score de la tête « metaresearch » (Codex)0,000
score de la tête « metaresearch » (Gemma)0,001
Version: metacan-v3-hybrid-931329e0061cStatut de validation: machine_predicted_unvalidated
Catégories candidatesaucune
Catégories consensuellesaucune
DomaineSignal candidat: aucune · Signal consensuel: aucune
Devis d'étudeSignal candidat: Observationnel · Signal consensuel: Observationnel
GenreSignal candidat: Empirique · Signal consensuel: Empirique
Score de désaccord entre enseignants0,004
Score d'incertitude au seuil0,012
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,004 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
Tête enseignante Opus0,004
Tête enseignante GPT0,228
Écart entre enseignants0,224 · la distance entre les deux têtes enseignantes sur ce seul travail
Statut de validation
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Les modèles n’ont appliqué aucune catégorie : rien dans la taxonomie ne correspondait à ce travail.
Devis d'étudeObservationnel
Domainenon disponible
GenreEmpirique
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».
En bref
Citations46
Publié2019
Routes d'admission2
Résumé présentoui