Novel Treatment Strategies for Major Depressive Disorder: Investigating Ketamine’s Antidepressant Effects and the Role of the c-Jun N-Terminal Kinase Pathway
Notice bibliographique
Résumé
Current first-line treatments for depression, namely monoamine-based drugs such as SSRIs, take weeks to show any clinical effects, and they are only effective in 60-70% of patients.There is therefore an urgent need to develop more rapid and efficacious treatments.Ketamine, an N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptor antagonist often used as a dissociative anesthetic, has been found to have rapid (within hours) antidepressant effects, even in historically treatment-resistant patients.Nevertheless, ketamine has its own limitations, such as unwanted side effects and abuse potential.The overarching goal of this thesis was to gain a better understanding of the antidepressant mechanisms of ketamine.Interestingly, we found that ketamine did not impact the typical stress hormone, corticosterone, nor did it modulate brain-region specific monoamine changes that were induced by acute (restraint) or systemic (lipopolysaccharide; LPS) stressors.However, ketamine did have anti-inflammatory actions, reducing interleukin-1 beta (IL-1β) and tumor necrosis factor alpha (TNF-α), and further still, repeated ketamine treatment promoted adult neurogenesis within the hippocampus.Notably, repeated ketamine also had an antidepressant-like behavioral effect that was still detectable 8 days after the final ketamine injection.In terms of potential mechanistic factors, ketamine increased active levels of the signaling factor c-Jun N-terminal kinase (JNK) within the cortex, and inhibition of JNK itself increased corticosterone levels.Intriguingly, JNK inhibition also modulated some stress-induced behavioral and monoaminergic changes, implying a diverse role for the protein.Overall, the data support a role for ketamine in neuroplasticity and immune function, and set the stage for future investigations into the pathways (i.e.JNK) associated with its antidepressant effects.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».