Combining hypoxia-activated prodrugs and radiotherapy <i>in silico</i> : Impact of treatment scheduling and the intra-tumoural oxygen landscape
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Hypoxia-activated prodrugs (HAPs) present a conceptually elegant approach to not only overcome, but better yet, exploit intra-tumoural hypoxia. Despite being successful in vitro and in vivo , HAPs are yet to achieve successful results in clinical settings. It has been hypothesised that this lack of clinical success can, in part, be explained by the insufficiently stringent clinical screening selection of determining which tumours are suitable for HAP treatments. Taking a mathematical modelling approach, we investigate how tumour properties and HAP-radiation scheduling influence treatment outcomes in simulated tumours. The following key results are demonstrated in silico : (i) HAP and ionising radiation (IR) monotherapies may attack tumours in dissimilar, and complementary, ways. (ii) HAP-IR scheduling may impact treatment efficacy. (iii) HAPs may function as IR treatment intensifiers. (iv) The spatio-temporal intra-tumoural oxygen landscape may impact HAP efficacy. Our in silico framework is based on an on-lattice, hybrid, multiscale cellular automaton spanning three spatial dimensions. The mathematical model for tumour spheroid growth is parameterised by multicellular tumour spheroid (MCTS) data. Author Summary When cancer patients present with solid tumours, the tumours often contain regions that are oxygen-deprived or, in other words, hypoxic. Hypoxic cancer cells are more resistant to conventional anti-cancer therapies, such as chemotherapy and radiotherapy, and therefore tumour hypoxia may complicate treatments. Hypoxia-activated prodrugs constitute a conceptually elegant approach to not only overcome, but better yet, exploit tumour hypoxia. Hypoxia-activated prodrugs are drugs that act as Trojan horses, they are theoretically harmless vehicles that are converted into warheads when they reach their targets: hypoxic tumour cells. Despite being conceptually clever and successful in experimental settings, hypoxia-activated prodrugs are yet to achieve successful results in clinical trials. It has been hypothesised that this lack of clinical success can, in part, be explained by an insufficiently stringent clinical screening selection of determining which tumours are suitable for hypoxia-activated prodrug treatments. In this article, we investigate how simulated tumours with different oxygen landscapes respond to anti-cancer treatments that include hypoxia-activated prodrugs, either alone or in combination with radiotherapy. Our simulation framework is based on a mathematical model that describes how individual cancer cells in a tumour divide and respond to treatments. We demonstrate that the efficacy of hypoxia-activated prodrugs depends on both the treatment scheduling, and on the oxygen landscape of the specific, simulated tumour.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».