Dominant negative Gfi1b mutations cause moderate thrombocytopenia and an impaired stress thrombopoiesis associated with mild erythropoietic abnormalities in mice
Notice bibliographique
Résumé
GFI1B-related thrombocytopenia (GFI1B-RT) is a rare bleeding disorder mainly caused by the presence of truncated GFI1B proteins with dominant-negative properties. The disease is characterized by low platelet counts, the presence of abnormal platelets, a megakaryocytic expansion and mild erythroid defects. However, no animal models faithfully reproducing the GFI1B-RT phenotype observed in patients exist. We had previously generated mice with floxed Gfi1b alleles that can be eliminated by Cre recombinase, but those animals developed a much more severe phenotype than GFI1B-RT patients and were of limited interest in assessing the disease. Using CRISPR/Cas9 technology, we have now established three independent mouse lines that carry mutated Gfi1b alleles producing proteins lacking DNA binding zinc fingers and thereby acting in a dominant negative (DN) manner. Mice heterozygous for these Gfi1b-DN alleles show reduced platelet counts and an expansion of megakaryocytes similar to features of human GFI1B-RT but lacking the distinctively large agranular platelets. In addition, Gfi1b-DN mice exhibit an expansion of erythroid precursors indicative of a mildly abnormal erythropoiesis but without noticeable red blood cell defects. When associated with megakaryocyte-specific ablation of the remaining allele, the Gfi1b-DN alleles triggered erythroid-specific deleterious defects. Gfi1b-DN mice also showed a delayed recovery from platelet depletion, indicating a defect in stress thrombopoiesis. However, injecting Gfi1b-DN mice with romiplostim, a thrombopoietin receptor super agonist, increased platelet numbers even beyond normal levels. Thus, our data support a causal link between DN mutations in GFI1B and thrombocytopenia and suggest that patients with GFI1B-RT could be treated successfully with thrombopoietin agonists.
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Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
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score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».