Abstract CN06-01: Lineage plasticity and the neuroendocrine phenotype as a resistance mechanism in prostate cancer
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Loss of androgen receptor (AR) signaling dependence occurs in approximately 15-20% of treatment resistant prostate cancers, and this may manifest clinically as transformation from a prostate adenocarcinoma histology to a castration resistant neuroendocrine prostate cancer (CRPC-NE). The diagnosis of CRPC-NE currently relies on a metastatic tumor biopsy, which is invasive for patients and often challenging to diagnose due to tumor heterogeneity. By studying whole exome sequencing and whole genome bisulfite sequencing of metastatic tumor biopsies and matched cell free DNA (cfDNA), we identified distinct genomic and epigenomic features of CRPC-NE and patterns of tumor evolution that occur during clinical progression and treatment resistance. Loss of RB1 and TP53 are enriched in CRPC-NE compared with castration resistant prostate adenocarcinoma, as are significant changes in DNA methylation, which are detectable by cfDNA. There was significantly higher concordance between cfDNA and biopsy tissue genomic alterations in CRPC-NE patients compared to castration resistant adenocarcinoma, supporting greater intra-individual genomic consistency across metastases. cfDNA and serial tumor biopsies allowed for the tracking of dynamic clonal and subclonal tumor cell populations as patients progressed and identified CRPC-NE alterations sometimes prior to the development of clinical features. CRPC-NE appears to arise clonally from a prostate adenocarcinoma precursor likely through a dynamic process of clonal selection and trans-differentiation that occurs during resistance to AR-directed therapies. In addition to loss of AR expression and canonical AR signaling, we identified a dysregulation of key pathways in CRPC-NE including loss of Notch signaling, reactivation of developmental programs, and gain of neuronal/neuroendocrine programs including critical lineage determining transcription factors (LDTFs) such as ASCL1, MYCN, BRN2, pointing to novel biomarkers and potential targets for CRPC-NE. Patient-derived organoids and xenografts were used to interrogate the timing by which genomic and epigenomic changes and LDTFs contribute to lineage plasticity and the development of CRPC-NE as a resistance mechanism in prostate cancer. Citation Format: Himisha Beltran, Sheng-Yu Ku, Vincenza Conteduca, Alessandro Romanel, Loredana Puca, Michael Sigouros, Juan Miguel Mosquera, Scott T. Tagawa, Andrea Sboner, Olivier Elemento, David Goodrich, David Rickman, Amina Zoubeidi, Francesca Demichelis. Lineage plasticity and the neuroendocrine phenotype as a resistance mechanism in prostate cancer [abstract]. In: Proceedings of the AACR-NCI-EORTC International Conference on Molecular Targets and Cancer Therapeutics; 2019 Oct 26-30; Boston, MA. Philadelphia (PA): AACR; Mol Cancer Ther 2019;18(12 Suppl):Abstract nr CN06-01. doi:10.1158/1535-7163.TARG-19-CN06-01
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,004 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».