Reanalysing genomic data by normalized coverage values uncovers CNVs in bone marrow failure gene panels
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Inherited bone marrow failure syndromes (IBMFSs) are genetically heterogeneous disorders with cytopenia. Many IBMFSs also feature physical malformations and an increased risk of cancer. Point mutations can be identified in about half of patients. Copy number variation (CNVs) have been reported; however, the frequency and spectrum of CNVs are unknown. Unfortunately, current genome-wide methods have major limitations since they may miss small CNVs or may have low sensitivity due to low read depths. Herein, we aimed to determine whether reanalysis of NGS panel data by normalized coverage value could identify CNVs and characterize them. To address this aim, DNA from IBMFS patients was analyzed by a NGS panel assay of known IBMFS genes. After analysis for point mutations, heterozygous and homozygous CNVs were searched by normalized read coverage ratios and specific thresholds. Of the 258 tested patients, 91 were found to have pathogenic point variants. NGS sample data from 165 patients without pathogenic point mutations were re-analyzed for CNVs; 10 patients were found to have deletions. Diamond Blackfan anemia genes most commonly exhibited heterozygous deletions, and included RPS19, RPL11, and RPL5. A diagnosis of GATA2-related disorder was made in a patient with myelodysplastic syndrome who was found to have a heterozygous GATA2 deletion. Importantly, homozygous FANCA deletion were detected in a patient who could not be previously assigned a specific syndromic diagnosis. Lastly, we identified compound heterozygousity for deletions and pathogenic point variants in RBM8A and PARN genes. All deletions were validated by orthogonal methods. We conclude that careful analysis of normalized coverage values can detect CNVs in NGS panels and should be considered as a standard practice prior to do further investigations.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,003 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,003 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».