Abstract AP11: IDENTIFYING FUNCTIONAL NONCODING SOMATIC MUTATIONS IN OVARIAN CANCER
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Epithelial ovarian cancer (OC) is a heterogeneous disease that stratifies into different histologic subtypes including high-grade serous (HGSOC), clear cell (CCOC), endometrioid (EnOC) and mucinous (MOC) ovarian cancer. HGSOC is the most common, and each histotype is characterized by largely distinct germline genetics, somatic alterations and clinical biomarkers. Recently, whole genome sequencing (WGS) studies have catalogued genome-wide somatic variation for most OC histotypes. These data demonstrate that OC histotypes harbor thousands of noncoding somatic mutations and our next major challenge is to distinguish the few important noncoding somatic drivers from the thousands of passenger mutations. We hypothesized that driver noncoding somatic mutations impact disease development and progression through altering the sequence of regulatory elements (REs), such as enhancers and promoters, resulting in perturbed expression of genes involved in neoplastic development of OC. To systematically address this hypothesis, we established genome-wide H3K27ac epigenomic profiles, annotating active REs for the different ovarian cancer histotypes using chromatin immunoprecipitation sequencing (ChIP-seq) in 20 fresh frozen primary OC tissue samples—five tumors for each major histotype. In parallel, we performed transcriptional profiling using RNA sequencing (RNA-seq). Together, these two datasets enabled us to evaluate epigenetic alterations and the transcriptome. We identified histotype-specific active REs, and common active REs across all histotypes. First, we used the RNA-seq data to assess the effect of the histotype-specific REs in gene expression, and to find target genes of cis-REs and novel histotype-specific biomarkers. Next, we integrated these unique profiles with WGS data from 232 OCs (169 HGSOCs, 35 CCOCs and 28 EnOCs). The number of somatic single nucleotide variants per sample range from 481 to 40,764 (mean=7199, sd = 5751). Of these, 9.4% were noncoding and overlapped active REs in OC. Using a Poisson binomial distribution, we tested the significance of the observed number of mutated samples for any given active RE. We identified several frequently mutated REs in HGSOC, CCOC and EnOC, including promoters (POLR3E and CHCHD6 for HGSOC, CA5BP1 and C16orf87 for EnOC, DKC1 and SLIT3 for CCOC+EnOC), enhancers and super enhancers (KLF6 for HGSOC). We developed a novel approach to identifying target genes associated with a collection of frequently mutated enhancers by correlating enhancer activity (H3K27ac ChIP-Seq signal) vs. gene expression (RNA-seq signal), identifying HOXD cluster genes and C19orf44 as targets of mutated REs in OC. In conclusion, we have used a multi-omics method to identify functional, driver noncoding somatic mutations for ovarian cancer based on their interaction with disease-specific regulatory elements. This represents a powerful way to distinguish important noncoding somatic drivers from a much larger number of passenger mutations that accumulate during tumor development. Citation Format: Rosario I. Corona, Ji-Heui Seo, Dennis J. Hazelett, Xianzhi Lin, Paulette Y. Mhawech-Fauceglia, Jenny Lester, Sohrab P. Shah, David G. Huntsman, Beth Y. Karlan, Alexander Gusev, Benjamin P. Berman, Matthew L. Freedman, Simon A. Gayther, Kate Lawrenson. IDENTIFYING FUNCTIONAL NONCODING SOMATIC MUTATIONS IN OVARIAN CANCER [abstract]. In: Proceedings of the 12th Biennial Ovarian Cancer Research Symposium; Sep 13-15, 2018; Seattle, WA. Philadelphia (PA): AACR; Clin Cancer Res 2019;25(22 Suppl):Abstract nr AP11.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».