Mutant <i>C9orf72</i> human iPSC‐derived astrocytes cause non‐cell autonomous motor neuron pathophysiology
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Mutations in C9orf72 are the most common genetic cause of amyotrophic lateral sclerosis (ALS). Accumulating evidence implicates astrocytes as important non‐cell autonomous contributors to ALS pathogenesis, although the potential deleterious effects of astrocytes on the function of motor neurons remains to be determined in a completely humanized model of C9orf72 ‐mediated ALS. Here, we use a human iPSC‐based model to study the cell autonomous and non‐autonomous consequences of mutant C9orf72 expression by astrocytes. We show that mutant astrocytes both recapitulate key aspects of C9orf72 ‐related ALS pathology and, upon co‐culture, cause motor neurons to undergo a progressive loss of action potential output due to decreases in the magnitude of voltage‐activated Na + and K + currents. Importantly, CRISPR/Cas‐9 mediated excision of the C9orf72 repeat expansion reverses these phenotypes, confirming that the C9orf72 mutation is responsible for both cell‐autonomous astrocyte pathology and non‐cell autonomous motor neuron pathophysiology.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».