Relação entre a hipóxia-isquemia perinatal e o papel da dopamina no desenvolvimento de características relacionadas ao transtorno de deficit de atenção/hiperatividade : uma abordagem translacional

O Transtorno de deficit de atenção/hiperatividade (TDAH) é uma desordem do neurodesenvolvimento ocasionada por fatores genéticos, ambientais ou pela interação entre esses fatores. A exposição a condições hipóxico-isquêmicas perinatais (HICs) é constantemente associada ao TDAH, mas pouco se sabe sobre os mecanismos envolvidos nessa relação e o efeito da interação entre esses fatores com o perfil genético dos indivíduos para o desenvolvimento do transtorno. Dessa forma, propusemos validar o uso do modelo de hipóxia-isquemia (HI) neonatal de Rice-Vannucci em ratos para o estudo do TDAH experimental, avaliando as validades aparente, de construto e preditiva (utilizando o fármaco metilfenidato, MFD). Em um estudo clínico, investigamos se o perfil genético funcionalmente associado a menor transmissão dopaminérgica no córtex préfrontal (CPF) de crianças interage com a exposição a HICs alterando a flexibilidade cognitiva e a densidade da substância cinzenta cerebral. A validade aparente do modelo de HI para o estudo do TDAH foi confirmada pelos seguintes resultados: inflexibilidade cognitiva, deficit de memória de curta e longa duração em ratos jovens e comportamento alimentar desregulado e aumento no consumo do álcool na fase adulta. Alterações nos parâmetros da sinalização dopaminérgico no CPF dos ratos HI apoiaram a validade de construto desse modelo. O tratamento com MFD melhorou os deficit de flexibilidade cognitiva, de memória de longa duração, o comportamento alimentar desregulado e também diminuiu o consumo de álcool em ratos HI – embasando a validade preditiva deste modelo. Um aumento na expressão da enzima pTH (envolvida na síntese de dopamina) no CPF e dos níveis de BDNF maduro no hipocampo de ratos HI tratados com MFD podem ter colaborado para estas melhorias funcionais. Na pesquisa clínica, demonstramos que a exposição a HICs prejudicou a flexibilidade cognitiva apenas de crianças que apresentavam o perfil genético funcionalmente associado a maior recaptação dopaminérgica no CPF (relacionada à rede genética do gene DAT1). Ainda, a exposição a HICs alterou a relação entre os polimorfismos genéticos relacionados à rede do DAT1 e a densidade de substância cinzenta em áreas envolvidas em funções executivas e integrativas. Dessa forma, os resultados pré-clínicos desta tese demonstraram que o modelo de HI de Rice-Vannucci apresenta validades aparente, de construto e preditiva para o estudo do TDAH, contribuindo para a área dos estudos experimentais, mas também confirmando os estudos clínicos que apontam a relação entre a HI perinatal e o desenvolvimento do TDAH. No estudo com crianças, reportamos que o perfil genético associado com a recaptação dopaminérgica no CPF é um importante moderador dos efeitos das HICs nos deficit de função executiva e desenvolvimento encefálico. Assim, nossos resultados demonstraram que variações nos níveis de oxigenação perinatais podem contribuir para o desenvolvimento de características relacionadas ao TDAH, alertando sobre a importância de medidas preventivas que melhorem as condições intrauterinas e periparto para evitar distúrbios no neurodesenvolvimento.

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