1,25‐Dihydroxyvitamin D protects against age‐related osteoporosis by a novel VDR‐Ezh2‐p16 signal axis
Notice bibliographique
Résumé
Abstract To determine whether 1,25‐dihydroxyvitamin D (1,25(OH) 2 D) can exert an anti‐osteoporosis role through anti‐aging mechanisms, we analyzed the bone phenotype of mice with 1,25(OH) 2 D deficiency due to deletion of the enzyme, 25‐hydroxyvitamin D 1α‐hydroxylase, while on a rescue diet. 1,25(OH) 2 D deficiency accelerated age‐related bone loss by activating the p16/p19 senescence signaling pathway, inhibiting osteoblastic bone formation, and stimulating osteoclastic bone resorption, osteocyte senescence, and senescence‐associated secretory phenotype (SASP). Supplementation of exogenous 1,25(OH) 2 D 3 corrected the osteoporotic phenotype caused by 1,25(OH) 2 D deficiency or natural aging by inhibiting the p16/p19 pathway. The proliferation, osteogenic differentiation, and ectopic bone formation of bone marrow mesenchymal stem cells derived from mice with genetically induced deficiency of the vitamin D receptor (VDR) were significantly reduced by mechanisms including increased oxidative stress, DNA damage, and cellular senescence. We also demonstrated that p16 deletion largely rescued the osteoporotic phenotype caused by 1,25(OH) 2 D 3 deficiency, whereas 1,25(OH) 2 D 3 could up‐regulate the enzyme Ezh2 via VDR‐mediated transcription thereby enriching H3K27me3 and repressing p16/p19 transcription. Finally, we demonstrated that treatment with 1,25(OH) 2 D 3 improved the osteogenic defects of human BM‐MSCs caused by repeated passages by stimulating their proliferation and inhibiting their senescence via the VDR‐Ezh2‐p16 axis. The results of this study therefore indicate that 1,25(OH) 2 D 3 plays a role in preventing age‐related osteoporosis by up‐regulating Ezh2 via VDR‐mediated transcription, increasing H3K27me3 and repressing p16 transcription, thus promoting the proliferation and osteogenesis of BM‐MSCs and inhibiting their senescence, while also stimulating osteoblastic bone formation, and inhibiting osteocyte senescence, SASP, and osteoclastic bone resorption.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».