Computer‐aided drug design of small molecule inhibitors of the ERCC1‐XPF protein–protein interaction
Pourquoi ce travail est dans la base
Une base qui oublie comment elle a trouvé un travail ne peut pas être vérifiée. Voici les voies qui ont admis celui-ci.
Notice bibliographique
Résumé
Abstract The heterodimer of DNA excision repair protein ERCC‐1 and DNA repair endonuclease XPF (ERCC1‐XPF) is a 5′–3′ structure‐specific endonuclease essential for the nucleotide excision repair (NER) pathway, and it is also involved in other DNA repair pathways. In cancer cells, ERCC1‐XPF plays a central role in repairing DNA damage induced by chemotherapeutics including platinum‐based and cross‐linking agents; thus, its inhibition is a promising strategy to enhance the effect of these therapies. In this study, we rationally modified the structure of F06, a small molecule inhibitor of the ERCC1‐XPF interaction ( Molecular Pharmacology , 84 , 2013 and 12), to improve its binding to the target. We followed a multi‐step computational approach to investigate potential modification sites of F06, rationally design and rank a library of analogues, and identify candidates for chemical synthesis and in vitro testing. Our top compound, B5 , showed an improved half‐maximum inhibitory concentration (IC 50 ) value of 0.49 µM for the inhibition of ERCC1‐XPF endonuclease activit, and lays the foundation for further testing and optimization. Also, the computational approach reported here can be used to develop DNA repair inhibitors targeting the ERCC1‐XPF complex.
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Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découle