Off-target effect of the BMI1 inhibitor PTC596 drives epithelial-mesenchymal transition in glioblastoma multiforme
Notice bibliographique
Résumé
Glioblastoma multiforme (GBM) is an incurable primary brain tumor containing a sub-population of cancer stem cells (CSCs). Polycomb Repressive Complex (PRC) proteins BMI1 and EZH2 are enriched in CSCs, promoting clonogenic growth and resistance to genotoxic therapies. We report here that when used at appropriate concentrations, pharmaceutical inhibitors of BMI1 could efficiently prevent GBM colony growth and CSC self-renewal in vitro and significantly extend lifespan in terminally ill tumor-bearing mice. Notably, molecular analyses revealed that the commonly used PTC596 molecule targeted both BMI1 and EZH2, possibly providing beneficial therapeutic effects in some contexts. On the other hand, treatment with PTC596 resulted in instant reactivation of EZH2 target genes and induction of a molecular program of epithelial-mesenchymal transition (EMT), possibly explaining the modified phenotype of some PTC596-treated tumors. Treatment with a related but more specific BMI1 inhibitor resulted in tumor regression and maintenance of cell identity. We conclude that inhibition of BMI1 alone is efficient at inducing GBM regression, and that dual inhibition of BMI1 and EZH2 using PTC596 may be also beneficial but only in specific contexts.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».