High Content Phenotypic Profiling in Oesophageal Adenocarcinoma Identifies Selectively Active Pharmacological Classes of Drugs for Repurposing and Chemical Starting Points for Novel Drug Discovery
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Oesophageal adenocarcinoma (OAC) is a highly heterogeneous disease, dominated by large-scale genomic rearrangements and copy number alterations. Such characteristics have hampered conventional target-directed drug discovery and personalized medicine strategies contributing to poor outcomes for patients diagnosed with OAC. We describe the development and application of a phenotypic-led OAC drug discovery platform incorporating image-based, high-content cell profiling and associated image-informatics tools to classify drug mechanism-of-action (MoA). We applied a high-content Cell Painting assay to profile the phenotypic response of 19,555 compounds across a panel of six OAC cell lines representing the genetic heterogeneity of disease, a pre-neoplastic Barrett’s oesophagus line and a non-transformed squamous oesophageal line. We built an automated phenotypic screening and high-content image analysis pipeline to identify compounds that selectively modified the phenotype of OAC cell lines. We further trained a machine-learning model to predict the MoA of OAC selective compounds using phenotypic fingerprints from a library of reference compounds. We identified a number of phenotypic clusters enriched with similar pharmacological classes e.g. Methotrexate and three other antimetabolites which are highly selective for OAC cell lines. We further identify a small number of hits from our diverse chemical library which show potent and selective activity for OAC cell lines and which do not cluster with the reference library of known MoA, indicating they may be selectively targeting novel oesophageal cancer biology. Our results demonstrate that our OAC phenotypic screening platform can identify existing pharmacological classes and novel compounds with selective activity for OAC cell phenotypes.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».