Proprotein convertase 7 (PCSK7) reduces apoA‐V levels
Notice bibliographique
Résumé
The locus of the human proprotein convertase subtilisin–kexin type‐7 (PC7) gene (PCSK7) is on chromosome 11q23.3 close to the gene cluster APOA5/APOA4/APOC3/APOA1, a region implicated in the regulation of lipoprotein metabolism. A GWAS reported the association of PCSK7 SNPs with plasma triglyceride (TG), and exome sequencing of African Americans revealed the association of a low‐frequency coding variant of PC7 (R504H; SNP rs142953140) with a ~ 30% TG reduction. Another PCSK7 SNP rs508487 is in linkage disequilibrium with a promoter variant of the liver‐derived apolipoprotein A‐V (apoA‐V), an indirect activator of the lipoprotein lipase (LpL), and is associated with elevated TG levels. We thus hypothesized that PC7 regulates the levels/activity of apoA‐V. Studies in the human hepatic cell line HuH7 revealed that wild‐type (WT) PC7 and its endoplasmic reticulum (ER)‐retained forms bind to and enhance the degradation of human apoA‐V in acidic lysosomes in a nonenzymatic fashion. PC7‐induced degradation of apoA‐V is inhibited by bafilomycin A1 and the alkalinizing agents: chloroquine and NH4Cl. Thus, the PC7‐induced apoA‐V degradation implicates an ER‐lysosomal communication inhibited by bafilomycin A1. In vitro, the natural R504H mutant enhances PC7 Ser505 phosphorylation at the structurally exposed Ser‐X‐Glu507 motif recognized by the secretory kinase Fam20C. Co‐expression of the phosphomimetic PC7‐S505E with apoA‐V resulted in lower degradation compared to WT, suggesting that Ser505 phosphorylation of PC7 lowers TG levels via reduced apoA‐V degradation. In agreement, in Pcsk7−/− mice fed high‐fat diet, plasma apoA‐V levels and adipocyte LpL activity are increased, providing an in vivo mechanistic link for a role of liver PC7 in enhanced TG storage in adipocytes.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
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score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».