Exploiting toxin internalization receptors to enhance delivery of proteins to lysosomes for enzyme replacement therapy
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Lysosomal storage diseases are a group of over 70 inherited genetic diseases caused by a defect or deficiency in a lysosomal protein. Enzyme replacement therapy, in which a functional copy of the defective enzyme is injected either systemically or directly into the brain of affected individuals, has proven to be an effective strategy for treating certain lysosomal storage diseases; however, the inefficient uptake of recombinant enzymes into cells and tissues via the low-affinity mannose-6-phosphate receptor prohibits broader utility of replacement therapy. Here, to improve the efficiency and efficacy of lysosomal enzyme uptake, we exploited the strategy used by diphtheria toxin to enter into the endo-lysosomal network of cells by creating a chimera between the receptor-binding fragment of diphtheria toxin and the lysosomal hydrolase TPP1. We show that the targeted TPP1 chimera binds with high affinity to target cells and is delivered into lysosomes with much greater efficiency than TPP1 alone. Further, we demonstrate efficient and durable uptake of the chimera in vivo following intracerebroventricular injection in mice lacking TPP1. Targeting the highly efficient diphtheria toxin internalization pathway represents a novel approach for improving the efficacy and utility of enzyme replacement therapy for treating lysosomal storage diseases.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».