Mitochondrial Dysfunction and Disorganized Microtubules in Duchenne Muscular Dystrophy are Not Related to Altered α Tubulin‐Voltage Dependent Anion Channel (VDAC) 2 Interactions
Notice bibliographique
Résumé
Rationale In Duchenne muscular dystrophy (DMD), a genetic mutation results in a loss of dystrophin which leads to microtubular disorganization, cellular degeneration and muscle weakness. However, a mechanism by which microtubule disorganization contributes to muscle weakness in DMD has not been established. We considered a model that proposes tubulin, the structural component of microtubules, may directly bind VDAC2 on the outer mitochondrial membrane and alter its permeability to ADP import. Given ADP stimulates oxidative phosphorylation and attenuates H 2 O 2 emission through modulation of membrane potential, the model predicts that tubulin‐VDAC interactions may be a novel regulator of cellular energy and redox homeostasis. Furthermore, as VDAC is also thought to be involved in formation of the mitochondrial permeability transition pore (mPTP) in response to calcium stress – a phenomenon that occurs in DMD – tubulin‐VDAC interactions may also influence the maximal mitochondrial calcium retention capacity (CRC) required to trigger cell death. Considering these relationships between VDAC and bioenergetic control, we hypothesized that the disorganized microtubule network in DMD would be linked to impairments in ADP's control of bioenergetics and mPTP formation through altered tubulin‐VDAC binding. Methods Permeabilized fibre bundles and single fibers from 4 week old wildtype (WT) and D2. mdx (DMD mouse) were prepared from extensor digitorum longus (EDL) muscles and used for mitochondrial bioenergetic and histological assessments. Results D2. mdx EDL demonstrated impaired ADP‐stimulated respiration at a range of ADP concentrations (−37–43% at 25mM, 100mM, 500mM and 5mM ADP, p<0.003 ) and an impaired ability of ADP to attenuate H 2 O 2 emission (71% increase in H 2 O 2 at 500mM ADP, p=0.04 ) despite similar CRC. There were no differences in the protein content of electron transport chain complex subunits (Complexes I to V) or VDAC2 despite significantly decreased adenine nucleotide translocase (ANT) ( p=0.03 ). a‐tubulin–VDAC2 interactions were unchanged despite alterations to a‐tubulin network in D2. mdx fibers. Conclusions and Discussion Disorganized microtubules in EDL from D2. mdx mice are related to mitochondrial dysfunction, but this is not due to altered a‐tubulin–VDAC2 interactions. It remains to be determined if interactions between other tubulin or VDAC isoforms are altered in DMD and contribute to impaired VDAC‐dependent bioenergetics. In addition, reduced ANT content may partially explain impaired mitochondrial function in dystrophic EDL. Support or Funding Information Funding was provided to C.G.R.P. by National Science and Engineering Research Council (#436138‐2013) with infrastructure supported by Canada Foundation for Innovation, Ontario Research Fund and the James H. Cummings Foundation. S.V.R was supported by Ontario Graduate Scholarship. This abstract is from the Experimental Biology 2019 Meeting. There is no full text article associated with this abstract published in The FASEB Journal .
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».