Pharmacodynamic Markers of LRRK2 Inhibition in Biofluids
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Hyper-activated LRRK2 is linked to Parkinson’s disease susceptibility and progression. Quantitative measures of LRRK2 inhibition, especially in the brain, may be critical in the clinical development of successful LRRK2-targeting therapeutics. In this study, three different brain-penetrant and selective LRRK2 small-molecule kinase inhibitors (PFE-360, MLi2, and RA283) were orally administered to groups of cynomolgus macaques at different doses. Biofluid markers with proposed pharmacodynamic properties for assessing LRRK2 inhibition were measured from samples of blood, urine, and cerebral-spinal fluid (CSF). LRRK2 kinase inhibition led to consistent reduced pS935-LRRK2 and pRab10 proteins in blood mononuclear cells, reduced exosome LRRK2 protein and di-docosahexaenoyl (22:6) bis (monoacylglycerol) phosphate in urine, and reduced exosome LRRK2 and autophosphorylated pS1292-LRRK2 protein in CSF. Incomplete LRRK2 kinase inhibition reduced LRRK2 protein secretion in exosomes whereas high drug exposures may reduce both exosome and tissue levels of LRRK2 protein. These orthogonal markers for LRRK2 inhibition in urine and CSF can be used in combination with blood markers to non-invasively monitor the potency of LRRK2-targeting therapeutics in the brain and periphery.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».