The Heparan Sulfate Mimetic PG545 Modulates T Cell Responses and Prevents Delayed-Type Hypersensitivity
Notice bibliographique
Résumé
The heparan sulfate mimetic PG545 (pixatimod) is under evaluation as an inhibitor of angiogenesis and metastasis including in human clinical trials. We have examined the effects of PG545 on lymphocyte phenotypes and function. We report that PG545 treatment suppresses effector T cell activation and polarizes T cells away from Th17 and Th1 and towards Foxp3+ regulatory T cell subsets in vitro and in vivo. Mechanistically, PG545 inhibits Erk1/2 signaling, a pathway known to effect both T cell activation and subset polarization. Interestingly, these effects are also observed in heparanase-deficient T cells, indicating that PG545 has effects that are independent of its role in heparanase inhibition. Consistent with these findings, administration of PG545 in a Th1/Th17-dependent mouse model of a delayed-type hypersensitivity led to reduced footpad inflammation, reduced Th17 memory cells, and an increase in FoxP3+ Treg proliferation. PG545 also promoted Foxp3+ Treg induction by human T cells. Finally, we examined the effects of other heparan sulfate mimetics PI-88 and PG562 on lymphocyte polarization and found that these likewise induced Foxp3+ Treg in vitro but did not reduce Th17 numbers or improve delayed-type hypersensitivity in this model. Together, these data indicate that PG545 is a potent inhibitor of Th1/Th17 effector functions and inducer of FoxP3+ Treg. These findings may inform the adaptation of PG545 for clinical applications including in inflammatory pathologies associated with type IV hypersensitivity responses.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».