Conformational flexibility within the small domain of human serine racemase
Notice bibliographique
Résumé
Serine racemase (SR) is a pyridoxal 5'-phosphate (PLP)-containing enzyme that converts L-serine to D-serine, an endogenous co-agonist for the N-methyl-D-aspartate receptor (NMDAR) subtype of glutamate ion channels. SR regulates D-serine levels by the reversible racemization of L-serine to D-serine, as well as the catabolism of serine by α,β-elimination to produce pyruvate. The modulation of SR activity is therefore an attractive therapeutic approach to disorders associated with abnormal glutamatergic signalling since it allows an indirect modulation of NMDAR function. In the present study, a 1.89 Å resolution crystal structure of the human SR holoenzyme (including the PLP cofactor) with four subunits in the asymmetric unit is described. Comparison of this new structure with the crystal structure of human SR with malonate (PDB entry 3l6b) shows an interdomain cleft that is open in the holo structure but which disappears when the inhibitor malonate binds and is enclosed. This is owing to a shift of the small domain (residues 78-155) in human SR similar to that previously described for the rat enzyme. This domain movement is accompanied by changes within the twist of the central four-stranded β-sheet of the small domain, including changes in the φ-ψ angles of all three residues in the C-terminal β-strand (residues 149-151). In the malonate-bound structure, Ser84 (a catalytic residue) points its side chain at the malonate and is preceded by a six-residue β-strand (residues 78-83), but in the holoenzyme the β-strand is only four residues (78-81) and His82 has φ-ψ values in the α-helical region of the Ramachandran plot. These data therefore represent a crystallographic platform that enables the structure-guided design of small-molecule modulators for this important but to date undrugged target.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
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Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,001 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».