c-Src Phosphorylates and Inhibits the Function of the CIC Tumor Suppressor Protein
Notice bibliographique
Résumé
Capicua (CIC) is a transcriptional repressor that counteracts activation of genes in response to receptor tyrosine kinase (RTK)/Ras/ERK signaling. Following activation of RTK, ERK enters the nucleus and serine-phosphorylates CIC, releasing it from its targets to permit gene expression. We recently showed that ERK triggers ubiquitin-mediated degradation of CIC in glioblastoma (GBM). In this study, we examined whether another important downstream effector of RTK/EGFR, the non-RTK c-Src, affects CIC repressor function in GBM. We found that c-Src binds and tyrosine-phosphorylates CIC on residue 1455 to promote nuclear export of CIC. On the other hand, CIC-mutant allele (CIC-Y1455F), that escapes c-Src-mediated tyrosine phosphorylation, remains localized to the nucleus and retains strong repressor function against CIC targets, the oncogenic transcription factors ETV1 and ETV5. Furthermore, we show that the orally available Src family kinase inhibitor, dasatinib, which prevents EGF-mediated tyrosine phosphorylation of CIC and attenuates elevated ETV1 and ETV5 levels, reduces viability of GBM cells and glioma stem cells (GSC), but not of their control cells with undetectable c-Src activity. In fact, GBM cells and GSC expressing the tyrosine-defective CIC mutant (Y1455F) lose sensitivity to dasatinib, further endorsing the effect of dasatinib on Src-mediated tyrosine phosphorylation of CIC. These findings elucidate important mechanisms of CIC regulation and provide the rationale to target c-Src alongside ERK pathway inhibitors as a way to fully restore CIC tumor suppressor function in neoplasms such as GBM. IMPLICATIONS: c-Src tyrosine-phosphorylates CIC exports to cytoplasm and inactivates its repressor function in GBM.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».