Human pluripotent stem cell modeling of tuberous sclerosis complex reveals lineage-specific therapeutic vulnerabilities
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Lymphangioleiomyomatosis (LAM) is a rare lung disease marked by cystic destruction caused by invasive LAM cells harboring loss-of-function mutations in TSC2 that exhibit dysregulated mTORC1 signaling. Rapamycin, the only approved treatment, is not curative. Therapeutic discovery has been limited by inadequate cell and animal models due to the unknown LAM cell of origin. We report a novel TSC2 —/— human pluripotent stem cell (hPSC)-derived neural crest cell (NCC) model, which replicates key LAM features. Leveraging this model, temporal RNA sequencing and genome-wide CRISPR knockout screens identified synthetic lethal genes including TWIST1 and SUN4 . Antisense oligonucleotides (ASOs) targeting TWIST1 and SUN4 demonstrated selective TSC2 mutant NCC cytotoxicity and inhibited invasion. Using a “test-withdraw-monitor” clinical trial paradigm, TWIST1 and SUN4 ASOs profoundly suppressed tumor viability in a Tsc2 —/— mouse allograft model and eradicated 40% of tumors, outperforming standard of care rapamycin and highlighting their promise as novel cytoablative LAM therapeutics.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».