An activator of G protein-coupled receptor and MEK1/2-ERK1/2 signaling inhibits HIV-1 replication by altering viral RNA processing
Notice bibliographique
Résumé
The ability of HIV-1 to evolve resistance to combined antiretroviral therapies (cARTs) has stimulated research into alternative means of controlling this infection. We assayed >60 modulators of RNA alternative splicing (AS) to identify new inhibitors of HIV-1 RNA processing-a segment of the viral lifecycle not targeted by current drugs-and discovered compound N-[4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl]-7-nitro-2,1,3-benzoxadiazol-4-amine (5342191) as a potent inhibitor of both wild-type (Ba-L, NL4-3, LAI, IIIB, and N54) and drug-resistant strains of HIV-1 (IC50: ~700 nM) with no significant effect on cell viability at doses tested. 5342191 blocks expression of four essential HIV-1 structural and regulatory proteins (Gag, Env, Tat, and Rev) without affecting total protein synthesis of the cell. This response is associated with altered unspliced (US) and singly-spliced (SS) HIV-1 RNA accumulation (~60% reduction) and transport to the cytoplasm (loss of Rev) whereas parallel analysis of cellular RNAs revealed less than a 0.7% of host alternative splicing (AS) events (0.25-0.67% by ≥ 10-20%), gene expression (0.01-0.46% by ≥ 2-5 fold), and protein abundance (0.02-0.34% by ≥ 1.5-2 fold) being affected. Decreased expression of Tat, but not Gag/Env, upon 5342191 treatment was reversed by a proteasome inhibitor, suggesting that this compound alters the synthesis/degradation of this key viral factor. Consistent with an affect on HIV-1 RNA processing, 5342191 treatment of cells altered the abundance and phosphorylation of serine/arginine-rich splicing factor (SRSF) 1, 3, and 4. Despite the activation of several intracellular signaling pathways by 5342191 (Ras, MEK1/2-ERK1/2, and JNK1/2/3), inhibition of HIV-1 gene expression by this compound could be reversed by pre-treatment with either a G-protein α-subunit inhibitor or two different MEK1/2 inhibitors. These observations demonstrate enhanced sensitivity of HIV-1 gene expression to small changes in host RNA processing and highlights the potential of modulating host intracellular signaling as an alternative approach for controlling HIV-1 infection.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».