Sensitive detection of renal cell carcinoma using plasma and urine cell-free DNA methylomes.
Notice bibliographique
Résumé
728 Background: Improving early cancer detection has the potential to significantly reduce cancer-related mortality. Cell-free methylated DNA immunoprecipitation and high-throughput sequencing (cfMedDIP-seq) is a highly sensitive, low-input, cost-efficient and bisulfite-free assay capable of detecting and classifying various tumor types. We tested the feasibility of cfMeDIP-seq to detect RCC in plasma samples and, for the first time, in urine cell-free DNA (cfDNA), with an emphasis on early-stage disease. Methods: We performed cfMeDIP-seq on 117 samples (72 plasma and 45 urine samples): 68 stage I-IV RCC cases pre-nephrectomy, 21 stage IV urothelial bladder cancer (UBC) plasma samples from 15 patients, and 28 healthy cancer-free controls. 60.5% of plasma samples and 66.7% of urine samples came from patients with TNM Stage I/II disease. cfDNA was immunoprecipitated and enriched using an antibody targeting 5-methylcytosine and amplified to create a sequence-ready library. The top differentially methylated regions (DMRs) which partitioned RCC and control samples or UBC were used to train a regularized binomial generalized linear model using 80% of the samples as a training set. The 20% of withheld test samples were then assigned a probability of being RCC or control. This process was repeated 100 times. This was performed using both plasma and urine cfDNA samples. Results: We identified 89,799 DMRs in plasma samples and 38,462 DMRs in urine samples. Iterative training and classification of held out samples, using the 300 DMRs which partitioned RCC and control samples, resulted in a mean AUROC of 0.990 (95% CI 0.984-0.997) in plasma samples and 0.791 (95% CI 0.759-0.823) in urine samples. Classification performance between tumor types was evaluated comparing plasma cfDNA from patients with RCC and UBC, resulting in a mean AUROC of 0.954 (95% CI 0.940-0.969). Conclusions: cfMeDIP-seq is a powerful tool for genome-wide discovery of non-invasive DNA methylation biomarkers. This is the first independent validation of plasma cfMeDIP-seq, demonstrating near-perfect classification of RCC in a cohort enriched for patients with early-stage disease and the potential of urine cfDNA methylome-based biomarkers for cancer detection.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».