A30 INHIBITION OF NF-KB SIGNALING IN DCLK1+ CELLS PROMOTES COLONIC INFLAMMATION AND COLITIS-ASSOCIATED CANCER
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Background Colorectal cancer (CRC) is the 2nd leading cause of cancer death in Canada. A major risk factor for this disease is chronic inflammation. Despite the clear link between inflammation and cancer, the exact mechanism by which colitis leads to cancer is unknown. Our group has previously shown that a rare cell type in the gut marked by the expression of doublecortin-like kinase-1 (Dclk1) and known as a tuft cell, is quiescent, long-lived, and resistant to proliferation even upon mutation of the tumor suppressor APC. Interestingly, in the setting of colitis, these APC-mutated tuft cells become powerful cancer-initiating cells, but the mechanism by which this occurs is not known. NF-kB signaling is a major inflammatory pathway active in colitis and that has been linked to colorectal cancer. Inhibition of the NF-kB pathway in intestinal epithelial cells has also been shown to inhibit tumor initiation in a mouse model of colitis-associated cancer (Greten et al., 2004). Aims In the present study, we aim to examine the effect of NF-kB inhibition in tuft cells on colitis-associated cancer. Methods Dclk1CreERT2/APCf/f mice were crossed to IKK-β f/f mice and administered tamoxifen to conditionally knockout the function of both APC and IKK-β in tuft cells. Mice were then exposed to the colitis-inducing agent dextran sodium sulfate (DSS) to induce tumorigenesis. Approximately 16 weeks post-tamoxifen, colonic tumor number and size were analyzed to determine the effect of NF-kB pathway inhibition on tumor initiation and growth, respectively. Extent of inflammation was assessed by myeloperoxidase (MPO) activity and histological damage, and colonic tissue was collected for measurement of inflammatory mediators by qRT-PCR at both acute and long-term time points. Results Interestingly, at baseline we detected increased MPO activity in Dclk1CreERT2/APCf/f/IKK-β f/f mice compared to control mice, suggesting that inhibition of NF-kB in Dclk1+ cells may increase basal colonic inflammation. Consistent with this observation, inhibition of the NF-kB pathway also resulted in an increased number of tuft cell-derived tumors, with no observed change in tumor size. Acutely, we also observed an exacerbation of DSS-colitis in Dclk1CreERT2/APCf/f/IKK-β f/f mice, as detected by elevated MPO activity, increased histological damage, and reduced colon length compared to wildtype (IKK-β +/+) controls. Conclusions These data suggest that Dclk1+ cell-specific NF-kB signaling plays a key protective role against colitis and colitis-associated tumorigenesis. Targeting the NF-kB pathway may reduce the severity of colitis and the incidence of colitis-associated cancer. Funding Agencies CIHR
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,004 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
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score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».