TIRAP drives myelosuppression through an Ifnγ-Hmgb1 axis that disrupts the marrow microenvironment
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Activation of inflammatory pathways is associated with bone marrow failure syndromes, but how specific molecules impact on the marrow microenvironment is not well elucidated. We report a novel role for the miR-145 target, Toll/Interleukin-1 receptor domain containing adaptor protein (TIRAP), in driving bone marrow failure. We show that TIRAP is overexpressed in various types of myelodysplastic syndromes (MDS), and suppresses all three major hematopoietic lineages.. Constitutive expression of TIRAP in hematopoietic stem/progenitor cells (HSPC) promotes upregulation of Ifnγ , leading to bone marrow failure. Myelopoiesis is suppressed through Ifnγ-Ifnγr-mediated release of the alarmin, Hmgb1, which disrupts the marrow endothelial niche. Deletion of Ifnγ or Ifnγr blocks Hmgb1 release and is sufficient to reverse the endothelial defect and prevent myelosuppression. In contrast, megakaryocyte and erythroid production is repressed independently of the Ifnγ receptor. Contrary to current dogma, TIRAP-activated Ifnγ-driven marrow suppression is independent of T cell function or pyroptosis. In the absence of Ifnγ, TIRAP drives myeloproliferation, implicating Ifnγ in suppressing the transformation of bone marrow failure syndromes to myeloid malignancy. These findings reveal novel, non-canonical roles of TIRAP, Hmgb1 and Ifnγ function in the marrow microenvironment,and provide insight into the pathophysiology of preleukemic syndromes. Graphical Abstract: Model of proposed mechanism of TIRAP-induced BMF Constitutive TIRAP expression in marrow cells releases Ifnγ, which directly impacts on megakaryocyte and erythroid production, but indirectly suppresses myelopoiesis through the release of the alarmin, Hmgb1, which disrupts the marrow endothelial compartment.
Récupéré en direct depuis OpenAlex et désinversé. Les résumés ne sont pas conservés dans cette base de données : les index inversés représentent 8,6 Go des 9,3 Go de texte de la base, et le serveur dispose de 13 Go libres.
Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».