Tristetraprolin regulates necroptosis during tonic Toll-like receptor 4 (TLR4) signaling in murine macrophages
Notice bibliographique
Résumé
The necrosome is a protein complex required for signaling in cells that results in necroptosis, which is also dependent on tumor necrosis factor receptor (TNF-R) signaling. TNFα promotes necroptosis, and its expression is facilitated by mitogen-activated protein (MAP) kinase–activated protein kinase 2 (MK2) but is inhibited by the RNA-binding protein tristetraprolin (TTP, encoded by the Zfp36 gene). We have stimulated murine macrophages from WT, MyD88 −/− , Trif −/− , MyD88 −/− Trif −/− , MK2 −/− , and Zfp36 −/− mice with graded doses of lipopolysaccharide (LPS) and various inhibitors to evaluate the role of various genes in Toll-like receptor 4 (TLR4)–induced necroptosis. Necrosome signaling, cytokine production, and cell death were evaluated by immunoblotting, ELISA, and cell death assays, respectively. We observed that during TLR4 signaling, necrosome activation is mediated through the adaptor proteins MyD88 and TRIF, and this is inhibited by MK2. In the absence of MK2-mediated necrosome activation, lipopolysaccharide-induced TNFα expression was drastically reduced, but MK2-deficient cells became highly sensitive to necroptosis even at low TNFα levels. In contrast, during tonic TLR4 signaling, WT cells did not undergo necroptosis, even when MK2 was disabled. Of note, necroptosis occurred only in the absence of TTP and was mediated by the expression of TNFα and activation of JUN N-terminal kinase (JNK). These results reveal that TTP plays an important role in inhibiting TNFα/JNK-induced necrosome signaling and resultant cytotoxicity.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».