Chronic administration of a positive allosteric modulator at the α5-GABAA receptor reverses age-related dendritic shrinkage
Notice bibliographique
Résumé
ABSTRACT Over the last 15 years, worldwide life expectancy increased by 5 years jumping from 66 years to 71 years. With progress in science, medicine, and care we tend to live longer. Such extended life expectancy is still associated with age-related changes, including in the brain. The aging brain goes through various changes that can be called morphomolecular senescence. Overall, the brain volume changes, neuronal activity is modified and plasticity of the cells diminishes, sometimes leading to neuronal atrophy and death. Altogether, these changes contribute to the emergence of cognitive decline that still does not have an efficient treatment available. Many studies in the context of cognitive decline focused on pathological aging, targeting β-amyloid in Alzheimer’s disease, for example. However, β-amyloid plaques are also present in healthy adults and treatments targeting plaques have failed to improve cognitive functions. In order to improve the quality of life of aging population, it is crucial to focus on the development of novel therapies targeting different systems altered during aging, such as the GABAergic system. In previous studies, it has been shown that positive allosteric modulators (PAM) acting at the α5-containing GABA-A receptors improve cognitive performances, and that these α5-GABA-A receptors are implicated in dendritic growth of pyramidal neurons. Here, we hypothesized that targeting the α5-GABA-A receptors could contribute to the reduction of cognitive decline, directly through activity of the receptors, and indirectly by increasing neuronal morphology. Using primary neuronal culture and chronic treatment in mice, we demonstrated that an α5-PAM increased dendritic length, spine count and spine density in brain regions involved in cognitive processes (prefrontal cortex and hippocampus). We also confirmed the procognitive efficacy of the α5-PAM and showed that the washout period diminishes the precognitive effects without altering the effect on neuronal morphology. Future studies will be needed to investigate what downstream mechanisms responsible for the neurotrophic effect of the α5-PAM.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,002 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».