Phosphoproteome and drug-response effects mediated by the three protein phosphatase 2A inhibitor proteins CIP2A, SET, and PME-1
Notice bibliographique
Résumé
Protein phosphatase 2A (PP2A) critically regulates cell signaling and is a human tumor suppressor.PP2A complexes are modulated by proteins such as cancerous inhibitor of protein phosphatase 2A (CIP2A), protein phosphatase methylesterase 1 (PME-1), and SET nuclear proto-oncogene (SET) that often are deregulated in cancers.However, how they impact cellular phosphorylation and how redundant they are in cellular regulation is poorly understood.Here, we conducted a systematic phosphoproteomics screen for phosphotargets modulated by siRNA-mediated depletion of CIP2A, PME-1, and SET (to reactivate PP2A) or the scaffolding A-subunit of PP2A (PPP2R1A) (to inhibit PP2A) in HeLa cells.We identified PP2Amodulated targets in diverse cellular pathways, including kinase signaling, cytoskeleton, RNA splicing, DNA repair, and nuclear lamina.The results indicate nonredundancy among CIP2A, PME-1, and SET in phosphotarget regulation.Notably, PP2A inhibition or reactivation affected largely distinct phosphopeptides, introducing a concept of nonoverlapping phosphatase inhibition-and activation-responsive sites (PIRS and PARS, respectively).This phenomenon is explained by the PPP2R1A inhibition impacting primarily dephosphorylated threonines, whereas PP2A reactivation results in dephosphorylation of clustered and acidophilic sites.Using comprehensive drug-sensitivity screening in PP2A-modulated cells to evaluate the functional impact of PP2A across diverse cellular pathways targeted by these drugs, we found that consistent with global phosphoproteome effects, PP2A modulations broadly affect responses to more than 200 drugs inhibiting a broad spectrum of cancerrelevant targets.These findings advance our understanding of the phosphoproteins, pharmacological responses, and cellular processes regulated by PP2A modulation and may enable the development of combination therapies.Reversible protein phosphorylation by kinases and phosphatases is a key mechanism in signal transduction in cancer cells.The majority of protein phosphorylation occurs at serines and threonines (Ser/Thr) (1), and the protein phosphatase 2A (PP2A) 5 is thought to be a major contributor to Ser/Thr dephosphorylation activity in human cells (2-4).PP2A is a trimeric protein complex in which a core dimer formed between the scaffolding A-subunit (PPP2R1A and PPP2R1B) and the catalytic C-subunit (PPP2CA and PPP2CB) is associated with one of the many B-subunits that facilitate the interaction of the trimer with substrate proteins (Fig. 1A).Besides its importance in various physiological processes, PP2A is also a critical human tumor suppressor whose inhibition promotes the malignant transformation of normal cells (2, 3, 5-8).PP2A inhibition pro-
Récupéré en direct depuis OpenAlex et désinversé. Les résumés ne sont pas conservés dans cette base de données : les index inversés représentent 8,6 Go des 9,3 Go de texte de la base, et le serveur dispose de 13 Go libres.
Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».