A mechanistic investigation of T cell receptor-mediated HIV control
Notice bibliographique
Résumé
HIV remains a global pandemic. No vaccine or cure exists. Most infected individuals progress to AIDS in the absence of antiretroviral therapy, but a rare group of elite controllers (<0.5% of the infected population) suppresses viremia to an undetectable level. HIV control is often associated with a robust host immune response, mediated by selected HLA alleles that elicit T cells against more conserved HIV peptide epitopes. T cell recognition of an infected cell is determined by its unique T cell receptor (TCR), which binds a virus-derived peptide presented on the cell surface by an HLA protein. An individual’s repertoire of TCR clones is large, but finite, and varies even among those who express the same HLA alleles. TCR sequence differences between controllers and non-controllers have been associated with variation in the antiviral activity of T cells, but few studies have explored this question comprehensively.\t My thesis project aims to identify TCR features that contribute to HIV control. To do this, I examined CD8+ T cell responses against the immunodominant HIV Gag TL9 (TPQDLNTML) epitope. TL9 is presented by HLA-B*42 and B*81, but only B*81 is associated with HIV control. I sequenced TCR from TL9-specific T cells, including dual-reactive cells associated with HIV control in B*42 individuals that recognized TL9 presented by both B*42 and B*81, and then conducted functional and structural assessments of selected TCR clones. TL9-specific TCR from B*81 individuals and dual-reactive TCR from B*42 individuals were highly enriched for TRBV12-3 gene usage. Furthermore, dual-reactive TCR from B*42 individuals were dominated by shared (or public) clones. Comprehensive functional analyses revealed that TCR from B*81 individuals and dual-reactive TCR from B*42 individuals displayed greater capacity to recognize TL9 variants, including common HIV escape mutations. Structural analyses of two dual-reactive TCR clones demonstrated an unusual peptide binding conformation driven by TRBV12-3 germline residues. My results demonstrate that clonal differences in the ability of TCR to recognize TL9 variants are associated with HIV control. Functional and structural data provide mechanistic insight into key features of more effective TL9-specific TCR. By highlighting the impact of TCR clonotype on HIV control, my results will inform development of new vaccine and therapeutic strategies.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,001 |
| Communication savante | 0,002 | 0,002 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,002 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,005 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».